iNOS与肿瘤的关系

iNOS与肿瘤的关系（精选5篇）

iNOS与肿瘤的关系 第1篇

1 对象与方法

1.1 对象选择

本实验选取200801～200807来住院治疗的患者60例。年龄在18～60岁。OSAHS组选取经PSG检测诊断为OSAHS的患者40例, 依据2002年杭州标准[1]将其分为两组, 其中轻度组24例, 中度组16例。留取悬雍垂腭咽成形术 (UPPP) 或腭咽成形术 (PPP) 过程中的腭咽软组织。 对照组选取经PSG检测排除OSAHS的慢性扁桃体炎患者20例。留取患者扁桃体剥离手术过程中所取的扁桃体周边组织。

1.2 检验方法

留取标本后, 用PBS液冲洗后立即投入10%中性甲醛液固定24h, 梯度酒精脱水, 石蜡包埋, 4μm切片应用链酶亲和素生物素过氧化物酶标记StreptAvidinBiotin complex染色法, 即SABC法。研究使用的试剂由武汉博士德生物技术有限公司提供。具体操作步骤按SABC试剂盒说明书进行。以细胞胞浆或胞膜出现棕黄色颗粒作为阳性标准, iNOS阳性表达为棕色或黄色颗粒状分布。低倍镜下选取染色最强的部位, 高倍镜下观察。

1.3 统计学处理

应用SPSS 16.0进行χ2检验, P<0.05为差异有显著性。

2 结果

iNOS在OSAHS患者腭咽部黏膜鳞状上皮、血管内皮细胞、横纹肌细胞、腺导管上皮细胞和腺上皮细胞中有阳性表达, 见图1、2。iNOS在各组中的表达情况见表1。

局部腺导管阳性表达。

组间比较:1) P<0.05, 2) P<0.01。

3 讨论

iNOS不仅在免疫反应细胞如巨噬细胞和中性粒细胞中表达, 而且在多种哺乳动物细胞, 包括成纤维细胞、角质化细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞, 以及非哺乳动物, 包括昆虫和植物中均有表达[2]。已有研究证明, 在软硬腭交界处软组织中有一氧化氮合成酶 (nitric oxides synthase, NOS) 的表达[3]。本研究证实, iNOS在OSAHS患者黏鳞状上皮、血管内皮细胞、横纹肌细胞、腺导管上皮细胞和腺上皮细胞中均有表达, 且比对照组高。OSAHS患者咽部组织因打鼾而发生震颤, 存在具有最强诱导作用的炎症反应和缺氧, 所以iNOS含量是增加的。咽部组织中iNOS的高表达造成局部NO含量增高引起相应的损害。升高的NO降低了细胞内Ca2+浓度[4], 因而, 咽部肌肉活性降低、收缩乏力、功能失去平衡, 造成咽部的塌陷。大多数情况下, 组织中增加的NO水平, 刺激了神经递质的释放增加[5], 所以腺体、腺体间导管上皮、血管壁和小血管壁等处NO的增加将影响到腺体的分泌和免疫功能, 造成咽部组织表面张力、顺应性的改变和炎症易感性的增加, 进一步加重OSAHS的病情。

iNOS在OSAHS发病中起一定的作用, 但其具体机制尚有待进一步研究。iNOS表达增高既可能是OSAHS的产物, 同时它又可能是加重OSAHS病情的原因, 二者周而复始, 形成恶性循环, 所以一旦出现OSAHS后, 病情往往越来越重, 通过治疗打断这个循环, 可以取得比较理想的疗效。

摘要：目的:探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 (OSAHS) 患者腭咽软组织中诱导型一氧化氮合成酶 (iNOS) 与咽腔狭窄的关系。方法:对40例OSAHS患者采用SABC免疫组化法检测腭咽组织iNOS的表达并与20例慢性扁桃体炎患者的腭咽组织进行对照。结果:OSAHS患者腭咽部黏膜鳞状上皮、血管内皮细胞、横纹肌细胞、腺导管上皮细胞和腺上皮细胞中iNOS均有阳性表达, 其表达与对照组比较明显增加 (P<0.05) 。结论:腭咽部iNOS增多引起腭咽组织肿胀加重, OSAHS患者咽腔狭窄, 提示该因子在OSAHS发病中起一定的作用, 但其具体机制尚有待进一步研究。iNOS既可能是OSAHS的产物, 同时它们又可能是加重OSAHS的原因。

关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征,诱导型一氧化氮合成酶,免疫组化

参考文献

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iNOS与肿瘤的关系 第2篇

!”#$%&’(家族转录因子能降低)*+,的.

表达!从而减少细胞凋亡“在肿瘤细胞中!-!.!/的典型功能是抗凋亡!从而赋予肿瘤细胞存活的优势”0).!/的活性依赖于1!/激酶#233$复合体的磷酸化和2!/的失调%4*5( “&等&78’研究证明9:;能够直接或间接调节133的活性!导致0).!/的核转位(活化和0).!/依赖的促进存活基因的转录%9:;使0).!/磷酸化后!激活它的转录功能!使促进细胞存活的/.?>表达增强!从而促进细胞存活!当用特异的@1AB抑制剂

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转录&7I’%@8A是一个重要的介导J09损伤引起的细胞凋亡的蛋白!其水平和功能能够被KJK7泛素连接酶抑制%KJK7是@8A的一种负性调节蛋白!能够结合@8A蛋白!使@8A的转录调节功能失活%9:;能结合KJK7并磷酸化其L=II和L=MI位点!诱导核输入或上调泛素连接酶的活性!进而促进@8A的失活或降解!阻断@8A介导的促凋亡转录反应&7N!7M’%E9@是转录辅激活因子!它能够与核磷蛋白@NA相互作用!并增强由于J09损伤介导的@NA依赖型凋亡!用特异的LDO09沉默E9@基因!能够延缓或减少@NA介导的凋亡&7F’%E9@是近年来才被证明的9:;的底物!9:;能够磷酸化E9@的L=7N位点!磷酸化的E9@是@NA转录活性介导的凋亡抑制因子&AH’%“通过调节细胞周期影响细胞增殖%哺乳类动物雷帕霉素#;P&6*66*>D*5

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的一个重要作用靶点!能够被9:;磷酸化激活!通过调控核糖体激酶SNH+I:##DW“+”6*>LI.:D5*+&!OLB$和GX./@.=两条不同的下游通路!分别控制特定亚组分6O-9的翻译!进而调节蛋白质的合成!影响细胞的增殖%研究表明!6UVO的活性能够被@1AB的抑制剂C“#;6*55D5和,E7FGHH7所抑制!抑制6UVO能够阻断其下游的SNH+I:与

GX./@.=的信号通路!阻滞细胞周期在Y=期!导致细胞生长停滞&A=’%#防止

线粒体释放凋亡因子%线粒体可释放细胞色素

!”#以$%!&’()*信号通路分子为靶点的肿瘤治疗策略

近年来研究表明!@1AB.9:;信号

通路在多种肿瘤的发生发展中起着重要作用%@1AB.9:;主要是通过影响其下游的多种效应分子而发挥其抗凋亡作用的%目前!通过基因干预方法敲除或小分子药物抑制@1AB(9:;及相关基因!阻断其对下游多种抗凋亡效应分子的活化!促进细胞凋亡已经成为肿瘤治疗研究的焦点%

AZ7Z=O09干扰技术O09干扰

#O09D$是指生物体内利用双链O09#(+O09$诱导同源靶基因的6O09特异性降解!从而导致转录后基因沉默的现象%O09D主要通过核酸酶JD

O09#+DO09$!继而由+DO09识别并靶

向降解同源靶基因6O09!从而抑制靶基因的蛋白表达%@1AB.9:;信号通路在乳腺癌的发生发展中起着重要作用!@1AB的过表达与乳腺癌的恶性程度有关%@1AB.9:;通路的活化能够抑制)“?[转录因子介导的细胞生长停滞和细胞凋亡%O&*Q*5.+P*C等&AG’研究表明!利用O09D降低乳腺癌细胞中

@1AB的表达!)”?[转录因子活化增

强!能够消除@1AB.9:;通路对)“?[转录因子介导的细胞生长停滞和细胞凋亡的抑制!促进癌细胞的凋亡)研究还发现!在雌激素受体XO$阳性的乳腺癌细胞中!)”?[转录因子的活化能够抑制JBG(JBI(D5J=的蛋白水平!S7NBDS=累积!导致细胞周期阻滞在

Y=期%UO91,是肿瘤坏死因子U0)家

族的成员!是@1AB.9:;信号通路下游分子)“#:P&*(的靶基因%UO91,能够选择性地诱导肿瘤细胞凋亡!在人结肠癌细胞株B]7H和BK=7由于

@1AB.9:;信号通路的激活!却能抑制UO91,诱导的凋亡%使用针对@1ABSM8$调节亚单位和9:;=的+DO09和UO91,联合治疗结肠癌!凋亡细胞的数

量明显多于单独应用UO91,%而且

9:;=+DO09介导的@1AB通路的抑制

导致UO91,死亡受体G和8增加%

O09D在抑制@1AB.9:;的同时诱导UO91,死亡受体表达!使抵抗性结肠癌

细胞对UO91,诱导的细胞死亡更加敏感&A8’%编码@1ABS=HH$催化亚单位的

@1BA9基因在大多数的人类肿瘤中

发生突变%最近!^*5Q等&AI’研究发现

@1BA9基因突变型的结肠癌细胞株

由于@1AB.9:;信号通路的激活!其能抵抗由生长因子缺乏诱导的细胞凋亡!对@1AB的抑制剂,E7FGHH7高度敏感!而且!@1BA9特异的+DO09+能够显著减少J09的合成和_或诱导细胞凋亡%而@1BA9基因野生型的结肠癌细胞株却没有表现出明显的@1AB活性!其虽然对@1AB的抑制剂

,E7FGHH7诱导的生长抑制高度敏感!

但对于@1AB抑制诱导的凋亡却不敏感!如果将突变型的@1BA9基因转染至野生型的结肠癌细胞株后也能获得与@1BA9基因突变型的结肠癌细胞株相同的特性%@1AB特异性的

+DO09除可降低体外结肠癌细胞的活

力!还可抑制体内转移性结肠癌的生长&M’%XD=在肠上皮细胞和结肠癌中作为一个生存基因发挥作用!可活化

@1AB.9:;信号通路!对生理性和治疗

性凋亡刺激有不同程度的抵抗性%XD=在人结肠癌细胞中过表达!这种过表达与其扩增有关%利用特异的LDO09敲除人结肠癌细胞系aU.7F的XD=后!能抑制9:;的磷酸化并增加癌细胞对红杉醇介导的细胞凋亡的敏感性&AN’%由此可见!对于@1AB.9:;相关的肿瘤!@1ABb9:;及其相关基因有望成为基因疗法的靶点!同时也为联合使用+DO09和其他化学药物治疗肿瘤提供新的策略!进一步提高肿瘤的治疗效果%

AZ7Z7反义技术基于质粒的反义载

体或人工合成的反义寡核苷酸在较早前已经用于干扰@1AB.9:;信号通路%据报道!@1ABSM8$基因相关的反义

因的表达!消除@1AB信号%9:;=的反义寡核苷酸能够降低癌细胞在软琼脂中的生长能力(诱导凋亡以及增加癌细胞对化疗药物敏感性等%而且!类似的结果在@JB=的反义寡核苷酸的研

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iNOS与肿瘤的关系 第3篇

关键词：AKR1B10 醛糖还原酶 耐药性

【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1008-1879(2012)03-0056-02

1 AKR1B10简介

AKR1B10又叫做醛糖还原酶相似蛋白-1（ARL-1），小肠还原酶 (SI reductase) 或醛糖还原酶相关蛋白 (ARP 或hARP)。它的基因位于7q33，长1376bp，有10个外显子。AKR1B10蛋白分子量为36.02 kDa，有316个氨基酸［1］。AKR1B10在人的大多数组织并不表达，它主要是在小肠和结肠表达，在肝脏，前列腺，胸腺，睾丸中也有低水平存在，在正常肺脏中还没有被证实有表达。但 AKR1B10 在人的肝癌，非小细胞肺癌等几种癌中表达，可能通过解毒细胞内的活性羰基促进癌细胞生长。

2 AKR1B10在几种肿瘤的表达

2.1 肺癌和口腔癌。AKR1B10在84 ％的鳞状细胞癌和29 ％的肺腺癌过度表达。在这两形式的非小细胞肺癌中，过度表达的AKR1B10与吸烟联系密切。AKR1B10是一个与吸烟有关的肺癌的潜在的诊断标志物，它也许在吸烟致癌的发病机制中发挥重要的作用。Hsu等人使用免疫组化和免疫印迹的方法，证明在384例非小细胞肺癌患者中，同一病人的肿瘤组织与正常邻近组织相比较，AKR1B10高表达的与预后不良相关联，而且和肺癌化疗药物的耐药性有关。

与吸烟有关的口腔鳞状细胞癌患者，AKR1C1、AKR1C3、AKR1B10和细胞色素P450(CYP1A1,CYP1B1)表达显著的增高了5-30倍，可能是因为参与了与烟草相关的多环芳烃及其有害代谢产物的清除。［2］

2.2 肝癌。AKR1B10是一种新型的鉴定人肝细胞癌（HCC）的蛋白。AKR在大鼠肝癌中诱导产生，并认为它可能对快速增长的癌细胞产生的有害的代谢产物有至关重要的解毒作用［3］。大鼠肝癌诱导的一个叫Spot17的蛋白，它与大鼠AKR具有高度同源性，大约29 ％的肝癌过度表达AKR，这其中的约54 ％是过度表达的AKR1B10。

2.3 AKR1B10基因沉默对大肠癌细胞的生长抑制作用。异位表达在293T细胞的AKR1B10有促进细胞增殖的作用。用化学合成的siRNA，敲除在大肠癌细胞HCT-8表达的AKR1B10基因：针对编码区的siRNA1，使AKR1B10的表达下调到60％以上；针对3 端非编码区的siRNA2，AKR1B10的表达减少95％以上。AKR1B10使细胞的生长率减少大约50％，抑制将近40％的DNA合成。更重要的是AKR1B10下调大大降低半固体培养基中细胞集落的形成率和集落的大小，这表明AKR1B10在HCT-8细胞增殖中起着关键作用。AKR1B10下调增强了HCT-8细胞对丙烯醛和丁烯醛的易感性，从而导致细胞迅速肿胀死亡。

2.4 乳腺癌。AKR1B10在乳腺癌上皮细胞(RAO-3) 中调节脂肪酸的合成，siRNA介导的AKR1B10基因敲除，增加了ACCA通过泛素化－蛋白酶体通路的降解，并导致ROA-3细胞不饱和脂肪酸的合成减少50％以上。这些数据表明AKR1B10是一种生物合成脂肪酸的新型调节剂，在乳腺癌细胞中是组成细胞膜的一个不可缺少的部分。

2.5 食管癌。Barretts食管常被认为是一种癌前病变，找出其发生发展的诊断标志物，对于临床治疗将是非常有价值的。Western blotting 确认组织蛋白酶D 和AKR1C2、AKR 1B10在化生和不典型增生的食管上皮细胞系中表达增加。进一步比较从非糜烂性胃食管反流病、糜烂性胃食管反流病、Barrett食管和食管腺癌的食管上皮中这些蛋白质表达发现：糜烂性胃食管反流病和Barretts食管中AKR1B10蛋白表达分别增加了3倍和9倍。

3 AKR1B10上调的潜在原因和分子机制

3.1 细胞应激。AKRs是应对原始信号的原始基因。例如AKR1B受渗透应激的影响上调是为了维持渗透压，它的上调受一个丝裂原活化蛋白激酶模块调节的渗透压反应元件的控制，上调的结果是应对下一个应激源的保护性反应。

3.2 致癌物质与有毒物质代谢作用及耐药性。AKR1B10对广泛的醛磷脂显示较高的活性，酶动力学研究表明AKR1B10催化还原脂肪醛和芳香醛很有效率。AKR1B10降低C-5,C-7和C-9磷酸胆碱醛和C-5磷脂酰乙醇胺醛，表明其对多种醛强劲的蛋白活性可能在细胞迅速生长中调控氧化应激和细胞凋亡具有重要的意义。此外AKR1B10在小

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iNOS与肿瘤的关系 第4篇

1材料与方法

1.1 研究对象

收集经手术病理证实的大肠癌标本64例。男36例,女28例,年龄24～83岁,平均53岁。全部病例术前均有详细的螺旋CT资料,且所有大肠癌患者术前均未做放疗、 化疗及其他针对肿瘤治疗的方法。

1.2 螺旋CT检查方法

应用美国GE Hispeed Advantage 双排螺旋CT机,检查前常规禁食12 h,并口服泻药清洁肠道,扫描前饮水充盈胃及小肠。患者右侧卧位于检查床上,经直肠导管灌注温水800～1 200 ml,使直肠、结肠充分充盈,并于扫描前10 min肌内注射654-2 10 mg(排除了654-2用药禁忌症的患者)。平扫范围包括膈至耻骨联合,层厚8 mm;增强扫描采用美国MEORAO VISTRONCT高压注射器以3.0 ml/s速率注射,对比剂采用先灵公司优维显(300 mgI/ml),用量按1.5 ml/kg计算,以病变为中心,层厚5 mm螺距为1施行扫描,包括动脉期、静脉期。

1.3 免疫组化染色及结果判定

所有标本取材后常规石蜡包埋,4 μm连续切片,以SP法分别行VEGF及iNOS免疫组化染色。鼠抗人VEGF单克隆抗体、鼠抗人iNOS单克隆抗体及浓缩型(鼠)超敏免疫组化SP试剂盒、DAB显色试剂,均购自福州迈新生物技术开发公司。染色步骤严格按说明书进行,用已知的阳性片作阳性对照,以PBS代替一抗作阴性对照。

VEGF阳性判定标准:细胞膜或胞浆染成棕黄或棕褐色均匀颗粒为阳性细胞,高倍镜下随机取5个高倍视野,平均阳性细胞数≥10%定为阳性,平均阳性细胞数<10%定为阴性。

iNOS阳性判定标准:细胞膜或胞浆染成棕黄或棕褐色均匀颗粒为阳性细胞,高倍镜下随机取5个高倍视野,平均阳性细胞数≥10%定为阳性,平均阳性细胞数<10%定为阴性。

1.4 统计学分析

计数资料用χ2检验,相关分析采用Spearman等级相关分析法,所有数据应用SPSS 10.0统计软件包进行统计分析,以 P<0.05为具有统计学意义。

2结果

2.1 大肠癌螺旋CT征象与VEGF及iNOS表达间的关系见表1,图A～D。本组结果显示,VEGF的阳性表达与螺旋CT征象上浆膜侵犯和淋巴结转移呈正相关(P=0.012,0.021); iNOS的阳性表达与螺旋CT征象上浆膜侵犯和淋巴结转移亦呈正相关(P=0.026,0.015)。

2.2 64例大肠癌标本中,27例出现VEGF及iNOS表达同为阳性,17例出现同为阴性,相关系数rs=0.365,P=0.003,说明VEGF与iNOS表达呈正相关。见表2。

图(A)螺旋CT示:升结肠肠壁不规则显著增厚,肠腔狭窄,肠周脂肪间隙可见索条及结节影。图(B)增强扫描肠壁明显不均匀强化,螺旋CT判断有升结肠癌肠外浸润。图(C)结肠中分化腺癌iNOS免疫组化染色结果,SP法,×400。图(D)结肠乳头状腺癌VEGF免疫组化染色结果,SP法,×400

3讨论

VEGF是一种糖基化分泌性多肽因子,分子量约4.3 kD,可直接作用于血管内皮细胞,刺激其有丝分裂的发生,从而促进新生血管的生成;也可通过增加血管通透性,使包括许多基质形成重要因子的血浆蛋白外渗,为血管内皮细胞的迁移及肿瘤细胞的转移提供基质[4]。已发现多种恶性肿瘤中VEGF表达增高,并认为其与肿瘤的生长,血管的新生有关[5]。一氧化氮合酶(NOS)既是细胞内信息分子,同时又是杀伤肿瘤细胞的效应分子。检测肿瘤组织中NO,可以了解肿瘤的生物学行为,判断其恶性程度,协助临床治疗和判断肿瘤的预后[6]。NOS由nNOS、iNOS和eNOS三种同工酶构成,作为NO合成的关键限速酶,其表达直接影响NO的生成。研究表明,NOS的活性与肿瘤的恶性程度、浸润转移、临床分期呈正相关[7]。iNOS原先并不存在于细胞中,而是经诱导才产生的,iNOS广泛存在于人和哺乳动物许多细胞中,但主要存在于巨噬细胞等免疫细胞,iNOS诱生NO的能力高于其他两型NOS。

本研究结果显示:大肠癌中VEGF在螺旋CT征象上浆膜侵犯和淋巴结转移阳性组中其阳性表达率分别为80.0%(20/25)和72.9%(27/37),明显高于浆膜侵犯和淋巴结转移阴性组的阳性表达率,分别为48.7%(19/39)和44.4%(12/27),两组比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。大肠癌中iNOS在螺旋CT征象上浆膜侵犯和淋巴结转移阳性组中其阳性表达率分别为72.0%(18/25)和67.5%(25/37),明显高于浆膜侵犯和淋巴结转移阴性组的阳性表达率,分别为43.5%(17/39)和37.0%(10/27),两组比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。提示VEGF及iNOS阳性表达与螺旋CT征象上大肠癌的浸润、转移显著相关。

本研究结果还提示:VEGF与iNOS表达呈正相关,相关系数rs=0.365,P=0.003。说明VEGF及iNOS在肿瘤发生、发展中起协同作用,促进肿瘤细胞的侵袭转移。

总之,大肠癌的螺旋CT检查能清晰显示肿块的生长范围、临近结构的侵犯及有无淋巴结转移,且螺旋CT征象是其病理形态改变的真实反映。因此,把大肠癌的螺旋CT征象与肿瘤组织中VEGF及iNOS的表达结合起来进行联合分析,不仅可以从形态学方面而且可以从分子水平了解大肠癌,有助于对大肠癌浸润、转移的正确评估,对于明确能否手术及手术方案的选择、临床治疗方案的制定及预测患者的预后有着非常重要的意义。

摘要：目的探讨大肠癌侵袭和转移螺旋CT征象与癌组织中VEGF及iNOS的表达以及两者之间的关系。方法对64例经手术病理证实且行螺旋CT平扫、动静脉期双期增强的大肠癌患者,观察每个病灶的浆膜侵犯和淋巴结转移情况。用免疫组化方法检测癌组织中VEGF及iNOS表达情况,并分析其与螺旋CT征象的关系。结果螺旋CT征象上肿瘤的浆膜侵犯、淋巴结转移与VEGF及iNOS蛋白表达有关(P<0.05)。结论大肠癌侵袭和转移CT征象可以在一定程度上反映VEGF及iNOS的表达。

关键词：大肠癌,体层摄影术,X线计算机,VEGF,iNOS

参考文献

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iNOS与肿瘤的关系 第5篇

(0+12!“#信号通路中一个重要的调节

因子$在人类的多种肿瘤中高表达$包括有软组织肿瘤%骨肉瘤%血液系统肿瘤%乳腺癌%结肠癌和前列腺癌等”34#!

56789:等研究证明./.$的反义寡核

苷酸具有明显的抗肿瘤活性&它能特异性地抑制./.$的表达&增强癌细胞对化疗和放疗的敏感性&增强表皮生长因子抑制剂对激素抵抗和激素依赖的前列腺癌细胞的增殖%凋亡和蛋白表达的影响“3*&3$#’王宏梅等”3+#研究证明!;.

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化疗药物对癌细胞的敏感性”33#*但由于这两种抑制剂潜在的副作用&目前还都限于体外研究*!“#抑制剂是当前研发的热点&它能拮抗!”#的抗凋亡作用&破坏癌细胞耐药性&诱导癌细胞凋亡*较早发现的!“#的抑制剂有抗炎药物塞莱考昔()BAB9:K6E&是一种)LM2$抑制剂)及其衍生物L’N2

4+4*$和L’N24+4*+&其中L’N24+4*$

在抑制!”#方面表现更高的专一性&并且研究表明L’N24+4*$在体内具有很高的生物活性&产生很低的毒副作用*现在&研究进一步证实)BAB9:K6E能够通过使!“#失活而抑制乳腺癌细胞的生长&成为乳腺癌治疗研究中的主要药物之一”3O#*(BF6P:?68B是一种基

于脂的!“#抑制剂&通过抑制!”#的膜转位&降低!“#的活性&抑制多种肿瘤细胞的生长”3Q#*!期临床研究正在评价JBF6P:?68B对于复发性胰腺癌+前列腺癌%复发性或转移性头颈癌和晚期软组织肉瘤的疗效

“3RSO4#

!(M2+*Q

是另一个基于脂的!”#抑制剂&它与

!“#的(T结构域结合&阻止!”#的

膜定位!在临床前研究中&每日腹腔注射(M2+*Q能够抑制!“#活性并减缓.)U2R裸小鼠移植瘤的生长&但是对于T;2$-裸小鼠移植瘤仅有微弱的疗效”O*#!.78V7A等“O$#研究发现了!”#的抑制剂*H2Q2DWVF:KW@B#DWA2

9D6F:268:?6#:A$2(%)2$2L2@B#DWA2+2L2:9#7VB9WA97FE:87#B(HT.L)%1(2+$*2*

(1(2*)和1(2+$*2$(1(2$)!其选择性抑制!“#的0)O4值大约是O”@:A

“@:A

中!”#的活化以及细胞增殖诱导细胞凋亡!1(2*和1(2$能够有效抑制!“#的活化及神经胶质瘤细胞的生长&诱导细胞凋亡&并呈剂量依赖性!另外&

1(2*和1(2$还能够有效抑制N$O*

和N,R细胞形成集落的能力&而对正常的星形胶质细胞和人成纤维细胞没有抑制效应”O+#!最近&XD78Y等“O3#研究发现了一种新的!”#抑制剂).=((-29DA:F:2$2@B#DWABAA6J#69686C@79B#7#B)&

).=(是通过抑制!“#’BF3R+和;DF+4,的磷酸化下调!”#的活性&而

对(0+1%(/1*或.!(1的活性则没有影响!研究证明).=(对多种!“#高度活化的前列腺癌细胞具有抗增殖和诱导凋亡的效应&而对于!”#没有激活的其他癌细胞的抑制作用极微!相同的效应在荷瘤小鼠的试验中也得到了证实!雷帕霉素(%7J7@W968)是一种@;L%的抑制剂&是美国食品药品管理局批准适用于临床移植的免疫抑制剂&但其衍生物))02RR-%%!/244*和!(2$+OR+被明确定位为抗肿瘤药物!临床前研究结果表明&这类化合物无论是单药还是与细胞毒药物联用&都能够有效的抑制肿瘤生长!在临床

#%!期研究中&雷帕霉素衍生物有明

显的抑制多种肿瘤的作用!在非小细胞肺癌%乳腺癌%子宫颈癌%泌尿系统

肿瘤%肉瘤%间皮瘤%淋巴瘤和胶质瘤的治疗中&均观察到雷帕霉素衍生物使患者病情部分缓解和病程稳定!同时&在上述临床研究中引入了一个作为监测临床响应的指标&即检测外周淋巴细胞中@;L%下游底物3=25(2*和’Q1*的磷酸化程度!临床上&用常规手段治疗肾癌易复发&在一项针对肾癌的!期临床研究中&雷帕霉素衍生物))02RR-产生一例完全缓解&数例部分缓解&还有半数患者病程稳定达$3周以上“OO#!)DF6?#678等”OQ#研究证明./.$的小分子拮抗剂8C#A682+$可用于(O+途径失调的肿瘤&8C#A682

+$结合(O+的口袋蛋白&破坏(O+与./.$的结合&使(O+稳定&激活(O+

依赖的凋亡途径!另外&一些小分子抑制剂通过间接作用于(0+12!“#信号通路中的凋亡相关蛋白&促进肿瘤细胞的凋亡&抑制肿瘤的生长!目前&已经应用于临床试验的抑制(0+12!”#信号通路的小分子抑制剂有0@7#686E

@B?WA7#B(’;0OR*)和表皮生长因子受

体(BJ6VBF@7AYF:Z#DP79#:FFB9BJ#:F&

=[U%)抑制剂/*,+-!’;0OR*是一种

靶向).H5)%2!5H融合蛋白的小分子&研究表明’;0OR*能够下调5)%2

!5H阳性细胞的5)%2!5H蛋白水平&

诱导细胞凋亡!在=[U%高表达的多种癌细胞中&/*,+-的抗肿瘤活性可能是通过抑制=[U%下调!“#的活性%诱导凋亡%抑制增殖”OR&O,#!综上所述&对于(0+12!“#信号通路中过度活化或过度表达的关键性组成分子&特异性的小分子抑制剂能够有效地阻断该通路过度活化引起的凋亡抑制效应&增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性&诱导细胞凋亡&抑制肿瘤细胞的生长!

!展望

多细胞生物通过细胞增殖和凋亡来维持自身的稳定&若两者之间的动态平衡失调&则可导致肿瘤的发生!

(0+12!”#信号通路对于细胞的增殖和

凋亡的调节是必需的&其组成性活化与人类肿瘤的发生发展密切相关!通过基因干预方法敲除或小分子药物抑制(0+12!"#及相关基因&阻断其对下