缓释药物范文

缓释药物范文（精选8篇）

缓释药物 第1篇

1 电纺丝纳米纤维作为药物载体

目前, 随着电纺丝技术的应用与发展, 有学者[1,2,3]采用生物可降解合成高分子材料通过电纺丝作为药物载体, 研究其对药物的控制释放性能。最早提到采用电纺纤维进行载药是出现在2001年的一项美国专利中[4], Ignatious和Baldoni两人用电纺丝纳米纤维设计出分别具有快速、即时、延时、缓慢、持续及阶段性等不同释药特性的复合药剂。在该专利中, 他们还提到药物在纳米纤维中可能存在四种模式:a.载药材料形成纳米纤维, 药物呈颗粒状附在纤维表面;b.药物和载药材料都为纳米纤维, 最终产物是两种纤维交错而成;c.药物和载药材料混合在一起结合成一种纤维, 它同时含有这两样组分;d.承载材料被电纺丝成管状, 将药物颗粒封装在里面。

在国内, 景遐斌等人先后对BCNU (1, 3-二 (2-氯乙基) -1-亚硝基脲) , 阿霉素, 以及盐酸阿霉素等几种抗癌药物进行了电纺纤维载药实验[5,6], 用到的生物可降解性高分子包括了聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯以及它们的无规和嵌段共聚物等, 这些材料在人体内能被酶降解, 不会留下残余影响。用小鼠进行实验, 发现高分子纤维本身对C6神经胶质瘤细胞并无作用, 而载药的纤维能表现出良好的抗肿瘤活性。对阿霉素及盐酸阿霉素的实验表明, 药物在纤维中的释放遵循联合扩散机制和酶降解机制, 突释效应明显降低, 从而有效减轻了药物的毒副作用。对BCNU的实验表明, 电纺纤维载药除了减轻突释效应外, 还能有效避免药物的降解, 对敏感药物在人体内的释放起了良好的保护作用。

电纺丝纳米纤维在对抗生素进行载药时主要有两方面的应用。一方面, 某些药物不溶于水或不易为人体吸收, 而用电纺丝方法制得的载药纤维毡, 能有效增大药剂的表面积, 药物便会在自身的扩散作用下随着纤维的降解而缓慢为人体所吸收, 释药时间延长, 释药浓度也变得较为平缓, 这一切都使得药物能充分地为人体所吸收, 最大限度地发挥药物的功效。抗生素也是电纺纤维载药中用得最早的一类。另一方面, 封装有药物的纳米纤维, 更广泛地应用在药物的局部释放和伤口护理中, 尤其是作为手术后的纱布以防止创面粘连和伤口感染。

利用静电纺丝制得的高分子纳米纤维, 也是一种良好的载药材料。静电纺制备再生丝素纳米纤维[7,8,9]及丝素与其他天然高聚物复合纳米纤维已有一定研究[10,11], 通过实验证明[12], 静电纺再生丝素纳米纤维作为药物载体, 对药物具有缓释作用, 当含药量相同时, 释药速度随丝素纳米纤维质量分数的增加而减小;当丝素纳米纤维质量分数相同时, 随含药量的增加, 前期释药速度增大, 后期释药速度减缓, 释药时间延长。

2 以PLGA制成纳米纤维作为药物载体

新加坡国立大学的Jingwei Xie和Chi-Hwa Wang两人以PLGA (聚乳酸/乙醇酸共聚物) 作为药物载体, 制得了载有抗癌药物紫杉醇的载药纤维, 其直径可以在几十纳米到几十微米的范围内调节, 纤维对药物的封装效果超过了90%。DSC检测表明, 药物在纤维中以固态颗粒形式存在。体外释放实验中, 紫杉醇的有效缓释期长达60天以上。

3 影响纳米纤维作为药物载体释药性能的因素

我们用纳米纤维进行载药时, 不仅希望纤维能控制释药, 而且希望药物的控制释放能达到一定的精确效果, 目前对于这方面的研究尚处于初步阶段, 不过总体看来, 影响纤维释药性能的因素主要包括以下几个方面:a.药物本身的性质, 如溶解性, 亲水性, 药物与载药分子之间的相容性等;b.载药材料的性质, 如分子量, 生物降解性/吸收性等;c.加工方式与加工参数。此外, 纤维中药物的加入也会在一定程度上影响纤维的直径和表面形貌, 从而影响其最终的释药性能。

结束语

理想的药物载体是能够携带多种化学药物, 足够的药量, 通过对药物的吸附、包裹和结合, 可实现对药物靶向传输, 降低它对机体的副作用, 降低机体对药物的敏感, 提高药物的生物利用率。纳米纤维是一种新型的较为理想的药物载体, 它可以降低对机体的副作用, 控制药物在人体的释放速度和释放周期。随着生物材料科学的迅速发展, 还会有很多具有良好生物相容性和生物降解性的高分子材料如脂质体, 树枝大分子, 聚合物的微粒通过不同的工艺技术制备成各种大小、形状、理化特性的药物载体。因此, 对药物载体的研究是一个非常值得研究的项目。

摘要：研制新的药物载体, 将纳米纤维作为新的载药体, 延长药物在机体的释放速度, 减小对机体的副作用, 提高生物利用度。

关键词：药物载体,药物缓释,纳米纤维载体

参考文献

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药物新剂型，缓释、控释莫混淆 第2篇

缓释药品：先将药物制成小的颗粒，分作数份。少数不包衣者为速释部分，其他分别包上厚薄不同的“衣”，为缓释部分。取上述不同颗粒，以一定比例混合制成剂型，服用后则按未包衣与包衣的厚薄不同，在需要时间内依次释药，不断发挥疗效。

控释药品：通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物，使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，更好地发挥疗效。一般先制成含药片芯，然后在片芯外面包上一定厚度的半透膜，再采用激光技术在膜上打若干小孔。病人服用后，药物与体液接触，水分从半透明膜进入片芯，使药物溶解，当药片内部渗透压高于外部时，药物便由小孔中徐徐流出而奏效。如哮喘病人若用常规氨茶碱片治疗，1日3次，仍然易于午夜发作。但增加剂量，浓度较高时，又会刺激胃肠道，引起恶心、呕吐或胃溃疡等不良反应；还有心肌过度兴奋，导致失眠、心跳加快等副作用，甚至有致命危险。而服用控释片，能精确、定量、持续地释放药物，在24小时内持续发挥作用。

由此可见，缓释和控释药品虽然意义相同，但又不完全是一回事。如防治心绞痛常用的硝酸甘油片，其常规片剂每次舌下含化1片，仅能维持疗效30分钟左右。其控释贴剂由保护层、黏合层、控释膜、药物库和铝箔等组成，药物借助渗透压通过微孔型的半透膜，以恒定速度持续释放出来，经皮肤吸收进入血液，保持平稳的治疗浓度，故每天只需用药1次，即可维持疗效24小时左右。既可减少用药次数，又可提高、延长疗效，降低毒副反应，还可预防夜间心绞痛发作。尤其是病人出差、旅游或赴野外工作时使用，能解除后顾之忧。

缓释药物 第3篇

1 资料与方法

1. 1 一般资料选择2013 年5 月- 2014 年5 月65 例患者的用药资料, 患者均无严重心、肝、肾、肺功能损伤。65 例患者中男33 例, 女32 例; 平均年龄 ( 38. 1 ± 1. 6) 岁, 其中男 ( 38 ± 1. 4) 岁; 女 ( 38. 1 ± 1. 7) 岁。

1. 2 方法记录患者的年龄、性别、病程等背景资料以进行调查统计, 对琥珀酸美托洛尔缓释片、硝苯地平控释片、格列齐特缓释片、茶碱缓释片4 种常见的缓、控释药物使用情况进行统计, 同时对缓、控释药物使用率进行统计分析。

1. 3 统计学方法对所有数据应用SPSS 16. 0 软件进行统计分析。计数资料以率 ( % ) 表示, 组间比较应用 χ2检验。以P < 0. 05 为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 缓、控释药物的使用率临床用药中, 使用缓、控释药物患者率为30. 77% ( 20 /65 ) , 未使用缓、控释药物者率为69. 23% ( 45 /65) , 说明缓、控释药物使用率并不高。

2. 2缓、控释药物各类使用情况琥珀酸美托洛尔缓释片在使用缓、控释药物中所占比例较高, 硝苯地平控释片、格列齐特缓释片、茶碱缓释片其次。表明缓控释药物中以治疗心血管疾病、糖尿病和呼吸系统疾病的药物为主。见表1。

3 讨论

3. 1 缓、控释药物的作用特点缓释、控释药物制剂是一种长效制剂, 是通过药剂学设计来获得减慢药物释放速率的药理屏障, 药物依靠自由扩散、基本骨架的生物降解或溶蚀以及渗透压的作用突破屏障缓慢释药, 使药物在体内达到稳态血药浓度的时间控制在8 ~ 24h[3]。 ( 1) 缓、控释药物可以减少患者服药次数, 尤其对生物半衰期短或需要频繁给药的药物, 可避免多次、夜间给药, 因此提高了患者的依从性; ( 2) 缓、控释药物制剂可在吸收位点提供恒定的药物浓度, 吸收后血药浓度维持在允许的治疗范围内, 以减少血药浓度的波动, 保持平稳而有效的血药浓度, 因此提高了用药安全性; ( 3) 缓、控释药物具有释放缓慢, 从而减少人体对药物的对抗作用, 进而增强了药物的有效性; ( 4) 缓、控释药物具有降低药物的不良反应, 尤其是胃肠道不适, 进而降低了药物的不良反应。

3. 2缓、控释药物制剂在临床的应用及进展目前临床上首过作用强的药物, 一些半衰期较短或较长的药物及头孢类抗生素已有不少被研制成缓释及控释制剂。缓、控释药物制剂已涉及到抗心率失常药、抗生素、降高血压药、抗组胺药和激素类药等, 应用范围较广[4、5]。

临床应用的缓控释药物多为治疗呼吸统疾病、心血管疾病、关节炎、糖尿病的药物物多用于治疗心比如琥珀酸美托洛尔缓释片、格列齐特缓释片, 硝苯地平控释片, 茶碱缓释片等, 根据本研究的分析统计结果可知, 缓控释药物多用于治疗心血管疾病, 糖尿病以及呼吸系统疾病的药物, 与相关的研究报告[6]相吻合。而治疗心血管疾病, 糖尿病以及呼吸系统类疾病的药物多采用缓释或控释的原因是因为这些药物的治疗窗相对较窄, 且要求要去在较短的时间内便须达到一个相对稳定且较高的浓度, 以便在取得较好的治疗结果, 此外, 因对患有该类疾病症的患者而言, 需要长期服药, 故药物的缓释与控释不仅可以保证长时间的药物浓度, 还可以减少患者的给药次数并使得患者的依从性相应有所增加或是提升。

参考文献

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[5] 庞惠民, 邹霭珍, 张灼赞.缓释、控释药物制剂的使用现状分析及应用进展[J].当代医学, 2012, 18 (17) :280-282.

缓释药物 第4篇

关键词：CaCO3晶体,肝素,微囊

微胶囊技术在生物医学中具有广泛的应用,如药物控制释放、细胞培养、微生物和酶的固定等[1,2]。微胶囊的制备过程中,模板的选择非常关键,合适的模板需要在组装过程中保持稳定,并且在去核时模板的降解产物能够快速、完全地与微胶囊分离,同时去核条件不能对多层膜结构和稳定性产生影响[3]。

近年来,许多研究者采用CaCO3和MnCO3等无机晶体作为微胶囊的载体模板,其主要原因是:模板的粒径分布窄,可控制在2~10μm;去核可在非常温和的条件下进行;在酸性条件下模板能快速完全溶解,同时模板分解物不会对囊壁产生很大的影响[4]。Colfen H等以多孔的CaCO3粒子为模板,先将多孔粒子与生物大分子蛋白质、酶等溶液混合进行吸附,然后在表面层层自组装聚电解质,去核之后即可得到内部含有蛋白质的微胶囊,同时被包埋的生物大分子仍然可以保持一定的活性[5,6,7]。王朝阳等在制备碳酸钙的反应过程中加入PSS,制备出5μm左右的多孔碳酸钙胶体粒子;并装载了药物布洛芬,发现微囊中布洛芬的释放具有pH值的依赖性,微囊具有明显的缓释效果[8]。对于碳酸钙晶体的制备已有许多报道,但由于制备方法比较复杂,其使用受到了限制。因此,寻找一种简单的制备碳酸钙微胶囊的工艺方法是亟待解决的问题。

本实验以CaCO3粒子为模板,探讨一种在室温水溶液条件下简单制备载有大分子活性物质的肝素药物微胶囊的方法,采用SEM、流式细胞仪以及紫外分光光度计等仪器测定并表征药物微囊的形态、结构及包封率,并研究了微囊的药物释药性能,提供了一条以碳酸钙晶体为模板的新思路。

1 实验

1.1 试剂与仪器

无水CaCl2、Na2CO3均为分析纯,北京化学试剂公司;肝素钠(HEP,Mw=3kDa,北京奥博星生物技术公司);天青A(Sigma);实验中所用水均为去离子水。

扫描电子显微镜(SEM-4700,日立公司);双光束紫外可见分光光度计(TU-1901,北京普析通用仪器有限责任公司);FACSCalibur流式细胞仪(BectonDickson,美国)。

1.2 HEP/CaCO3药物微囊的制备

将0.2mol/L Na2CO3溶液(含有一定量的HEP)加入到25mL单口烧瓶中,1200r/min搅拌10min;然后快速加入等体积的0.2mol/L CaCl2溶液,加入瞬间,溶液立刻变为白色,继续搅拌30min;将上述溶液静置10min后,用0.1mol/L氯化钠溶液稀释离心,2000r/min,4min分离复合物,并用去离子水洗涤2次,冷冻干燥后用于表征。

1.3 HEP/CaCO3微囊体外药物的释放

采用天青A分光光度法,在505nm处检测HEP/CaCO3微囊中缓释的HEP量[9,10]。

HEP/CaCO3微囊悬液置于GeBA flex-tube透析管中,再将透析管放于含2mL缓释介质的离心管中,封口后放在摇床上, 37℃恒温振荡,每隔一定时间取0.2mL释放液,同时加入等量新鲜释放液保持体积恒定。采用紫外分光光度计在505nm处测释放液的吸光度,由标准曲线方程计算药物浓度及释药量,按照式(1)计算累积释放曲线:

第N次取样时肝素的累积释放量=第N次取样时肝素浓度2mL+Σ第n次取样时肝素浓度0.2mL(n=0,1,2N-1) (1)

1.4 HEP/CaCO3微囊中HEP含量的测定

采用天青A分光光度法检测上清液中HEP含量,根据标准曲线计算上清液中HEP含量,并按照式(2)、式(3)进一步得到HEP/CaCO3微囊中HEP的装载量(Encapsulation amount, EA)及包封率(Encapsulation efficiency, EE)。

EA=HEP总量-上清液中HEP含量 (2)

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2 结果与讨论

2.1 HEP/CaCO3微囊的形貌结构

图1为体系中HEP终质量浓度分别为0mg/mL、2.5mg/mL时CaCO3/HEP微囊的扫描电镜图。图1(a)为典型的方解石碳酸钙晶体形貌,晶体直径为4~6μm;图1(b)显示CaCO3/HEP微囊的形貌几乎全为球形,球体直径大约为1.5μm。由此可见,HEP对CaCO3晶体的形貌和尺寸产生了较大的影响,所形成的CaCO3/HEP微囊的形貌由菱形变为圆形,呈单分散状态。

上述结果表明,CaCO3/HEP微囊的平均直径为1.5μm,呈单分散状态,该尺寸小于人体内毛细血管直径,也能够被细胞通过吞噬作用摄入细胞内;同时,生物大分子肝素钠使微囊具有抗凝血的特性,因此,使用碳酸钙作为微囊模板载体在药物的靶向输送中具有潜在的应用价值。

2.2 流式细胞仪分析

将HEP进行FITC标记,制备CaCO3/HEP-FITC微囊,采用流式细胞仪检测载有肝素的微囊以及空白微囊,对微囊中肝素的相对含量进行分析。

使用流式细胞仪检测HEP-FITC微囊的荧光强度,结果如图2所示。碳酸钙微核(图2(a))的平均荧光强度为7.41(可视为噪声信号)。当体系中HEP质量浓度为2.5mg/mL时,所得碳酸钙微囊的平均荧光强度为267.66(图2(b))。碳酸钙微囊的荧光强度明显随着肝素质量浓度的增大而增大,说明HEP确实结合到碳酸钙晶体中,而且结合肝素的量随着HEP质量浓度的增大而增大。该结果与SEM的结果一致,说明HEP确实结合到碳酸钙晶体上,形成了圆形且分散性良好的球形微囊。

2.3 HEP/CaCO3微囊中HEP的装载量与包封率

采用天青A法检测HEP/CaCO3微球上清液中天青-HEP的吸光度值,对照标准曲线(图3(a)),计算HEP/CaCO3微球中HEP的EA和EE。

当体系中HEP的质量浓度为0.5mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL时,碳酸钙微囊中包封的HEP量分别为96.3μg、155.4μg、242.8μg、281.9μg;包封率(EE)分别为98.6%、79%、81.8%、71.2%(图3(b))。统计结果表明,随着HEP初始质量浓度的增加,包封量(EA)显著增加;而包封率(EE)没有显著变化。这说明HEP确实结合到碳酸钙晶体中,而且随着添加HEP质量浓度的增加,碳酸钙微囊中装载HEP的量也增加,但包封率保持在82.69%左右。

结构多孔的空心球由于其高比表面积和内孔结构,成为具有高药物装载量的载体材料。对于碳酸钙空心球的制备已有许多报道[11,12,13,14],但由于制备方法较复杂,装载量比较低,使用受到了限制。而本实验报道的微囊制备工艺简单,且制备的HEP/CaCO3微囊对HEP的包封率到达80%以上,优于Luo等[15,16]报道的HEP微载体。

2.4 HEP/CaCO3微囊中HEP的体外释放

将在10mg/mL肝素质量浓度条件下制备的HEP/CaCO3微囊放到不同pH值的PBS溶液中进行体外缓释实验,释放时间-肝素释放量曲线如图4所示。由图4可知,pH=1时,HEP中肝素的释放效果最明显,随着pH值的增大,微囊中肝素的释放量逐渐减少。在3h内,3种pH值条件下PBS溶液中的肝素均基本释放完全,3h后曲线趋于平滑,释放趋缓。对比图4中不同pH条件下的肝素释放量曲线,在pH=1的PBS溶液中,载有肝素的微囊有明显的释放作用。由图4还可见,随着释放溶液中pH值的减小,释放量增加,释放介质pH值的减小对释放是有利的。

微囊药物在释放过程中,不同的释放介质对缓释性能有不同的影响效果。出现这种现象可能的原因是,CaCO3晶体在酸性介质中发生溶解,pH值越小,酸性越强,CaCO3晶体溶解越多,导致更多的HEP从微囊中释放出来。这与王朝阳等[8]的研究结果类似,他们发现微囊中布洛芬的释放具有pH值依赖性, pH=1.2时释放效果特别好,pH=7.4时装载后的布洛芬具有明显的缓释效果。HEP/CaCO3微囊这种对pH值的依赖性在药物缓释体系中具有潜在的应用前景。

3 结论

缓释药物 第5篇

药物缓释技术是指将负载在特点的载体基质上的药物分子按照释放动力学曲线将一定浓度的药物以一定的释放速率释放到指定环境中的技术。通过这种技术,我们旨在达到以下三个目的:(1)定位强,提高药效;(2)药效长,延长药物持续时间;(3)给药少,减少药物毒副作用。进一步提高药物的利用效率,进而减少病人痛苦,降低医疗成本。

1 多孔材料研究进展

经典的多孔材料包括无机结构的沸石、活性炭,有机物和金属配位的金属有机骨架材料(MOFs)及新兴的多孔有机聚合物(POPs)。沸石和活性炭是研究较早的多孔材料,介孔材料具有规则的孔道结构和化学均相性、较大的比表面积和孔容的纳米级无机颗粒,无药理活性、无毒性、可反复回收利用,且其表面可被人工官能团化,作为和药物分子反应的新的活性位点,可使药物结合在活性位点上,均匀地分散在介孔材料的孔道内。现在已被广泛应用于石油、化工及环保领域。

金属有机骨架(MOFs)是由金属离子和有机配体如含羧酸的基团组装形成, 具有表面积大、性质可调及易修饰等优点。但由于配位键的存在,导致其稳定性较差,在强酸、强碱等苛刻条件下相对敏感。

多孔有机聚合物是由轻元素(C,H,O,N)通过共价键连接得到。目前,关于多孔有机聚合物的研究主要集中气体储存、多相催化、气体分离、重金属离子吸附等领域,并取得了一些进展。近年来,国内外的一些研究人员也开始将多孔有机聚合物应用于新领域,例如药物缓控释与医学成像[1]。根据聚合物的成孔机制的不同,当前已被报道的多孔有机聚合物主要可分为四大类:固有微孔聚合物(Polymers of Intrinsie Microporosit, PIMs),共轭微孔聚合物(Conjugated Microporous Polymers, CMPs),超交联聚合物(Hyper-crosslinked Polymers, HCPs),共价有机骨架材料(Covalent Organic Frameworks, COFs)。

关于有机多孔材料的研究主要具有以下特点:(1)通过计算模拟来分析目标产物结构的可行性;(2)有机多孔材料的结构及性质可以通过调节构筑基元来得以实现;(3)构筑有机多孔聚合物的反应及单体具有多样性;(4)多孔有机材料的构筑涉及多个领域,研究包括拓扑学、有机化学、高分子化学、分析化学和材料化学。正是多孔有机材料(POPs)的诸多优点,所以在短短的十年中得到了快速的发展。

2 多孔材料在药物缓释方面的进展

已报道的用于药物缓释的载体材料主要包括两类:一种是有机材料,主要包括具有生物相容性的大分子或聚合物;另外一种是无机材料,如沸石或介孔硅酸盐材料。这两种材料各有优缺点。很多种药物分子都可以包覆在有机材料中,但由于缺乏定义明确的孔隙率而无法准确的控制药物的释放速率;在无机材料中可以通过在孔壁上植入有机分子调节释放,但药物负载量却因此下降。

最早将介孔材料用于药物缓控释领域这项研究是由Vallet-Regi教授首先开展的[2]。Vallet-Regi教授于2001年将Mobil公司推出的商业化中孔分子筛MCM-41作为药物载体,运载水不溶性药物布洛芬(ibuprofen),并发现 MCM-41 能够延长药物的释放周期,压片法释放周期更长。之后,她又用SBA-15 装载羟氨苄青霉素(阿莫西林,amoxicillin,青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素) [3]和庆大霉素[4],实验结果和 MCM-41/布洛芬的很相近,SBA-15 能延长释放周期,压片法释放周期更长。2004年,她又利用 MCM-41 运载布洛芬[5],发现介孔材料的孔径大小会影响药物的释放周期:孔径增大时,释放速率增快。在随后的几年内,她通过后嫁接法处理MCM-41,使介孔材料表面被官能团化[6,7,8],运载布洛芬,结果发现,随着MCM-41孔道表面的官能团的变化,介孔材料对药物的吸附和释放差别很大:当 MCM-41 被 APS处理而表面氨基化后,它对含羧基的布洛芬的吸附能力大大提高,而释放周期则延长。

在M.Vallet-Regi的研究基础之上,吉林大学的Qu 等[9,10]分别利用卡托普利(Captopril)和布洛芬作为模型药物,负载于 MCM-41之上,对负载药物后的介孔材料的行为进行模拟研究。Anderson 等人将布洛芬装载于 SBA 系列介孔材料中[11],他们的研究都发现药物的释放速率不仅受孔径大小的影响,还与介孔粒子的大小有关。Zhu等[12]对介孔材料孔道内壁进行氨基化处理后,分别来装载布洛芬、BSA(牛血清白蛋白)[13]、阿司匹林[14]等模型药物,结果发现氨基化后的介孔材料能显著提高载药量,延长释放周期,并且一步法对延长水溶性药物 BSA 和阿司匹林释放周期较好,而后嫁接法对延长非水溶性药物布洛芬释放周期效果好。Charnay 等[15]用常见的乙醇、DMSO(二甲亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(二甲胺)、乙烷为溶剂,将布洛芬装载于MCM-41 中,发现乙醇体系中的载药量最大。Yang 等[16,17,18]利用羧基化的 SBA-15 装载万古霉素,发现降低体系 pH值能提高最终药物释放量;酶和磁场也同样可加于释放环境中,影响释放速率。Lehto 等[19]研究了 TUD-1 运载的布洛芬,结果发现这种介孔材料由于内部孔道四通八达,因此释药模式为速释型。Zhu 等[20]则利用布洛芬取代表面活性剂,通过 APS 作 CSDA,直接将药物合成于 MCM-41 中,药物释放的过程就相当于以往的模板提取过程,得到了较好的效果。但是,无机材料类似玻璃的脆性和在热水,酸和碱条件下的不稳定性极大的限制了该类化合物的应用。

相比无机的介孔材料,金属有机骨架材料(MOFs)是新兴的药物缓控释材料之一。 MOFs材料拥有一般无机多孔材料的优点:空旷的骨架材料和大的比表面积。

2008年,Férey等[21]用金属离子Cr 和Fe 作中心离子制得的MIL-53(Cr) 和 MIL-53(Fe)吸附布洛芬,实验表明,药物的负载量和骨架中配位的金属离子的构成无关。2011年, Lin组[22]将含有Mn2+,Fe3+和Gd3+的纳米有机有机骨架材料用于抗癌药物的负载,均表现出良好的药物负载量及缓释性能。

2010年,Horcajada等[23]研究了一系列的多孔羧酸盐金属有机骨架MOFs装载具有不同极性、大小和官能团的药物分子,研究表明,负载药物后的材料具有良好的抗HIV生物活性。

MOFs材料用于药物缓释研究的优点可总结为以下几点[24]:孔道宽阔、比表面积大、无药理活性、无毒、载药均匀以及表面可被官能团化,是药物结合在活性位点上。

而MOFs材料用于药物缓释仍然面临着一些问题:①MOFs材料的热稳定性不强;②MOFs材料的制备多基于贵金属元素(如铂,钯,钛等),其成本相对较高等。

多孔有机骨架材料用于制备缓控释制剂是基于MOFs材料的相关研究经验,COFs进行药物负载缓释时拥有MOFs的一系列优点,甚至在比表面积、负载量等某些方面要优于MOFs材料,而且COFs材料的热稳定性较强,制备成本较低。最早将多孔有机骨架材料用于药物缓释领域是吉林大学的赵环宇等人[25],他们以三聚氯氰作为刚性结构单元,以线性的哌嗪作为亲核试剂,通过亲核取代反应在四氢呋喃体系中制备多孔有机骨架化合物PAF-6(Langmuir比表面积为452 m2·g,孔径集中在11.8 Å),然后用于组装布洛芬/(PAF-6)药物缓释体系,发现布洛芬在PAF-6上的装载量为35wt%,其释放动力学曲线见图1。

3 结论与展望

相比可降解的生物高分子材料,无机介孔材料,具有较好的孔道分布和比表面积,无药理毒性,可回收反复利用等优点;金属有机骨架材料(MOFs)结构可以被官能团化,且可以通过调节活性位点来适应客体药物分子的大小、极性等。相比前两种材料,有机多孔材料具有孔径可调的优点,这样人们可通过调节分子大小来得到具有不同孔径的聚合物进而用于不同药物分子的负载;有机多孔材料具有成本低和可拓展性,更符合实际应用的需要。而且,有些重金属对人体来说是剧毒的,有机多孔材料在材料设计阶段就避免了这方面的担忧。虽然多孔有机聚合物的研究在药物缓释领域还处于基础阶段,但鉴于它独特的优点,将在生物医药领域有着广泛的应用前景。

摘要：无机介孔材料,具有较好的孔道分布和比表面积,无药理毒性,可回收反复利用等优点被广泛用于研究其在药物缓释方面的研究,金属有机骨架材料具有易进行官能团修饰等优点也被越来越多的人用于装载药物研究其生理活性,有机多孔材料由于具有良好的物理化学稳定性、孔径可调等优点在药物缓释领域具有良好的应用前景。本文主要介绍了多孔材料的研究进展及它们在药物缓释方面的研究进展。

缓释药物 第6篇

人体各消化器官的p H值各不相同,胃(p H值1.0-3.0)、小肠(p H值6.5-7.0)、结肠(p H值7.0-8.0)变化,以及在肿瘤组织中(p H值6.5-7.2)。因此,可以设计p H敏感的药物组装体,通过检测周围环境的p H值,来实现药物的靶向释放[4],以达到降低副作用及药物毒性,提高疗效的作用。

盐酸二甲双胍是一种治疗糖尿病的药物,广泛应用于非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病的降糖药,口服后主要通过降低肝及外周组织对胰岛素的敏感度来降低血糖水平。

本文采用原位合成法,利用氰乙基三烷氧基氯硅烷作为修饰剂,在SBA-15的表面用嫁接了-COOH官能团。载入盐酸二甲双胍后,在药物组装体外包裹p H敏感聚合物壳聚糖,合成出一种新型介孔p H敏感材料的控释释放系统。该系统可以根据不同p H值环境,利用-COOH官能团与壳聚糖之间的相互作用,以达到药物的p H值敏感和肠道靶向释放。

1 实验材料和仪器设备

1.1 主要试剂

1.2 主要仪器设备

样品的扫描电镜在Hitachi S-4800扫描电子显微镜上进行(加速电压20~30 k V)。紫外用上海光谱仪器有限公司的752型紫外分光光度计。X-射线粉末衍射(XRD)数据在Siemens D5005型衍射仪上收集,管电压40 k V,管电流50 m A,Cu Kα辐射(λ=1.540598 nm),扫描速度1°/min。氮气吸附/脱附实验在液氮温度下进行,由Micromeritics ASAP2010M分析仪上测得。红外光谱在Nicolet Impact410 FT-IR光谱仪上测定,采用KBr压片(样品占1wt%),测试范围400~4000 cm-1,真空脱气至压力小于310-4 Torr。比表面积采用BET比表面积,孔分布利用BJH方法计算,孔容根据t-plot计算。高分辨透射电镜照片在日本电子公司的JEM-2010透射电子显微镜上进行(加速电压200 k V)。

2 实验部分

2.1 介孔分子筛的合成

SBA-15的合成:将4 g P123加入到30 g水和120 g 2 mol/L HCl混合溶液中,搅拌使其溶解。然后加入8.50 g TEOS搅拌5 min。混合液在35℃静置陈化20 h后,100℃晶化5d。将所得产物洗涤、过滤、室温干燥后550℃焙烧样品5 h除去表面活性剂。

-COOH修饰的SBA-15合成:将2 g P123加入到75 g 2 mol/L HCl中,搅拌使其溶解。然后加入4.50 g TEOS和CTES,35℃搅拌2 h,过滤后用乙醇洗涤3次。将所得产物过滤、室温干燥。将样品加入到50 wt%H2SO4中,在100℃加热24 h,然后产品过滤用去离子水洗涤至中性得到最终产品。

2.2 药物在分子筛中的组装

药物组装的基本过程如下:配置0.1 M的Met H的水溶液,取165 mg的SBA-15样品加入到10 m L的上述溶液中,在室温下搅拌2 h,搅拌过程中仪器要要密封以防止溶剂挥发,再通过室温下真空过滤和干燥来分离载药后的粉末样品。取1.0 m L的滤液适当的稀释后,取一定量进行紫外分光光度计测定,计算得出装载量。

2.3 甲壳素中提取可溶性壳聚糖

取0.5 g的甲壳素溶解在20 g 40%的Na OH溶液中剧烈搅拌10 min,混合物在80℃条件下保持24 h。最后把样品洗涤、过滤取上层清液稀释至50 m L待用。

2.4 p H敏感聚合物的包裹

p H敏感的药物释放系统的包覆Chit/COOH/SBA-15过程如下:取样品约0.18 g在3.0 MP压成直径约为10 mm,厚度约为0.5 mm的片剂。同时取0.32 g的壳聚糖溶解于水溶液中,室温下搅拌。取载药后的COOH/SBA-15的片剂采用蘸取-浸渍法包覆壳聚糖。再把Chit/COOH/SBA-15片剂置于室温下干燥,即得到包覆好的样品。

2.5 药物释放性能测试

药物释放过程中,取不同分子筛片剂样品206mg,室温37℃下浸泡于500 m L模拟人工胃液(p H=1.2的缓冲溶液)和模拟人工小肠液(p H=7.4的缓冲溶液)中,经一定时间间隔后吸附一定量(3 ml)释液,同时立即补充等量的模拟人工胃液或者模拟人工小肠液。吸取液用0.45μm的微孔滤膜过滤,适当稀释,在波长为233 nm紫外法测定药物的释放量。

释放液中所释放布洛芬精确量的计算是根据以下公式进行:

公式中Cc是在t时间时推倒后的浓度,Ct是在t时间时的测定浓度,V是加入释放液体的总体积,ν是吸取释放液的体积。

3 结果讨论

3.1 小角粉末XRD分析

图1-1分别为介孔分子筛修饰前后的小角粉末X射线衍射图。由图可以看出样品修饰前后,在2θ=2°处均出现明显的(100)晶面的衍射峰,与未修饰前比较,羧基修饰后的介孔分子筛在(100)晶面的衍射峰强度明显增强,说明经过羧基修饰后,仍然保持介孔相结构。羧基嫁接后的COOH/SBA-15的衍射峰较之SBA-15的衍射峰稍微低,这是由于羧基嫁接之后孔道塌陷造成的。

3.2 氮气吸附/脱附测试分析

图2 a为羧基修饰前后样品的氮气吸附-脱附等温曲线图,由图可见两种样品均为Ⅳ型等温曲线H1型滞后环。图2 b为样品的孔径分布图,由图b可以看出,未修饰的SBA-15平均孔径约为7.1 nm,羧基修饰后孔径下降至约为4.2 nm。

由表中的数据中可知SBA-15具有较大的比表面积(706 m2/g)和孔容(1.08 cm3/g),平均孔径为(7.1 nm)。羧基修饰后,材料的比表面积(534 m2/g)和孔容(0.53 cm3/g),孔径(4.2 nm),由此可知,加入修饰剂后孔径变小,相应的比表面积和孔容也随之降低,这可能是由于-COOH嫁接到分子筛中,占据了一部分孔道。这与XRD分析结果相一致。

图3为样品的红外光谱图。由图3 b可知羧基修饰后,波长在1648和3023 cm-1处有两个吸收峰,这分别是羧基集团中C=O的伸缩振动峰和修饰剂中烷基振动峰。说明羧基已经成功嫁接在SBA-15介孔分子筛上。从图3 c可见,波长在1078,1458,和1687 cm-1处有三个振动峰,分别是硅烷化残基C─H的伸缩振动峰,并在807和780 cm-1处出现Si─C的υ(C-O-C),δ(N-H)andυ(C=O)伸缩振动峰[11],说明壳聚糖已经包裹分子筛。

3.3 介孔分子筛的组装和释放

图4是组装不同浓度的Met H(2 h),其组装量随浓度的变化曲线,当浓度达到0.1 mol/L时,两种样品均达到最大组装量。SBA-15的最大载药量为25.32%,而羧基修饰的SBA-15的最大载药量可达52.3%。可见修饰后的SBA-15具有更大的载药量。这是由于修饰后的材料表面富含-COOH,这些基团可与药物分子中的-NH2产生氢键相互作用,增加了分子筛与药物分子之间的作用,即使在比表面积较小的情况下,仍然具有较大的载药量。

图5 a、b和c分别表示SBA-15、COOH/SBA-15和Chit/COOH/SBA-15载药后在p H=4.0以及p H=7.4中的缓释曲线。由图可见SBA-15与COOH/SBA-15在两种p H条件下都具有良好的释放曲线。由SBA-15释放曲线可见,在p H=4.0时盐酸二甲双胍2 h内有43 wt%的首释放,70 wt%经48 h释放完全,与SBA-15相比,盐酸二甲双胍在COOH/SBA-15的释放较慢,盐酸二甲双胍2 h内有29 wt%的首释放,55 wt%经48 h释放完全,COOH/SBA-15体系的释放率要略低于SBA-15,这是因为-COOH基与药物分子中的-NH2在p H=4.0的环境下产生作用力,SBA-15中的孪Si-OH与药物分子的作用力稍弱,因此纯SBA-15体系的释放量要比COOH/SBA-15药物释放体系的释放速度快。然而在p H=7.4的条件下,COOH/SBA-15的初释放率要快于SBA-15,这是由于在微碱性条件下COOH/SBA-15中的羧基与药物分子作用减弱,因此导致COOH/SBA-15的释放率较快。由氮气吸附数据可知,SBA-15的孔道大于COOH/SBA-15,而SBA-15的释放速度在7 h后快于COOH/SBA-15体系。因为COOH/SBA-15具有较小的孔道,介空孔道内部的药物分子较难释放出来,故此在7 h之后COOH/SBA-15的释放速率开始减慢。这表明一定时间之后,介孔分子筛的孔径成为决定药物分子释放的关键。

Chit/COOH/SBA-15系统在p H=7.4具有良好的释放曲线,而在p H=4.0时难以释放,主要原因在于壳聚糖分子中富含大量的-NH2基,这些基团与分子筛表面形成氢键堵塞孔道,因此释放率较低。根据Chit/COOH/SBA-15的释放曲线可见该体系在p H7.4时具有良好的释放性能,但是在p H 4.0时的释放量非常小。在p H 7.4的释放过程中,Chit/COOH/SBA-15体系在1 h释放45%的药物,在经过12 h释放了近50%。在p H 4.0的环境下包裹的分子筛的释放能力明显降低,其经过24 h只释放低于20%的盐酸二甲双胍。这是因为壳聚糖在这个体系起到了p H控制阀的作用。当在低p H环境中,壳聚糖与分子筛上的羧基氢键作用力较强阻塞孔道,因此药物释放量降低;反之当在高p H环境下,壳聚糖与分子筛上的羧基氢键作用力较弱,因此药物释放量升高。

4 结论

本试验主要合成了一个新型的p H敏感的药物靶向释放系统,这个释放系统采用壳聚糖包覆COOH/SBA-15片剂而形成,该系统药物释放在胃液中受到抑制,而尽量多的释放到小肠液中,因此可以针对小肠病变形成靶向释放的效果。从而能够极大地增加了药效,降低毒副作用,该系统将具有很好的应用前景。

参考文献

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缓释药物 第7篇

介孔二氧化硅是一种新型的多孔无机陶瓷材料, 由于它具有高纯度、低密度、高比表面积、表面硅醇基和活性硅烷键能形成强弱不等的氢键等特殊性能[1,2], 并且造价较低, 制备工艺简便, 关于二氧化硅陶瓷颗粒及其空心材料的制备方法也是层出不穷, 广泛应用于医药缓释领域。载体药物技术的关键在于载体材料的选择, 要获得理想的释放行为, 作为载体的材料应具有适当的物理化学性能, 能对环境产生一定的响应, 并具有生物相容性等[3,4]。由于介孔二氧化硅陶瓷有均一可调的孔道、稳定的骨架结构、较高的比表面积、无毒等特点, 因而具备药物载体的基本条件, 且介孔二氧化硅陶瓷表面的硅羟基可提高其控释性能[5,6]。

氢氯噻嗪是一类强效利尿药, 在水中溶解度较低, 但是在体内吸收速率较快, 常与心血管药物联用治疗高血压、充血性心力衰竭等心血管疾病。由于氢氯噻嗪长期服用会产生一定的不良反应如胃肠不适, 水和电解质代谢紊乱, 高尿酸并发痛风等。缓释制剂可减少给药次数, 降低不良反应, 所以研究缓释制剂具有十分重要的意义。本论文设计以球形介孔二氧化硅陶瓷为载体, 负载氢氯噻嗪药物, 在模拟人工胃液中检测氢氯噻嗪的释放情况。

1 材料与方法

1.1 主要试剂和仪器

十六烷基三甲基溴化铵、正硅酸乙酯、氨水和无水乙醇均为分析纯。

北京普析通用仪器有限公司TU-1901型双光束紫外可见分光光度计、杭州仪表电机厂78-1型磁力加热搅拌器、天津市泰斯特仪器有限公司SX-2.5-10型马弗炉、日本日立公司Hitachi S-4800型SEM电镜、美国Micromeritic公司ASAP2020型氮吸附仪、日本理学Rigaku 40 k V型X射线衍射仪。

1.2 样品的制备

将6.0 g的十六烷基三甲基溴化铵溶解在120 m L蒸馏水中, 再将20 g氨水和160 m L无水乙醇加入到表面活性剂溶液中, 搅拌15 min。随后加入10.8 g的正硅酸乙酯, 将凝胶物质在室温下搅拌2 h后, 对样品溶液进行过滤、水洗, 所得的白色样品在50℃干燥2 h, 然后放在马弗炉中在空气气氛下以每分钟两摄氏度的速度匀速加热到550℃, 恒温焙烧4 h, 得到球形介孔二氧化硅陶瓷。

1.3 氢氯噻嗪在介孔二氧化硅陶瓷上的组装

将0.3 g介孔二氧化硅陶瓷加入到20 m L氢氯噻嗪的Na OH溶液中 (质量浓度为30 mg/m L) 磁力搅拌, 每隔30 min静置后取10 m L过滤, 测定滤液的吸光度, 至吸光度不变化为止, 将组装液过滤, 洗掉粘附在表面的氢氯噻嗪, 室温干燥, 即得氢氯噻嗪与球形介孔二氧化硅的组装体, 测定滤液中药物的残留量, 用差减法计算出组装体中药物的含量。

1.4 氢氯噻嗪在介孔二氧化硅陶瓷上的释放

氢氯噻嗪的体外释放研究在模拟人工胃液中进行。取2.7 mol/L的稀盐酸16.4 m L, 然后加胃蛋白酶10 g, 随后加水800 m L, 摇匀, 加水稀释调节p H为1.2, 即得模拟人工胃液。准确称取0.05 g氢氯噻嗪/介孔硅陶瓷组装体溶于100 m L模拟人工胃液中, 在37℃恒温搅拌, 定时吸取释放液20 m L, 同时补充等量模拟人工胃液, 测定释放液中氢氯噻嗪的吸光度, 计算氢氯噻嗪的释放量。

2 结果与分析

2.1 样品的XRD表征

图1为550℃焙烧二氧化硅陶瓷样品的X射线衍射图。样品的衍射峰标准的无定形二氧化硅衍射峰相符, 表明溶胶凝胶法成功合成了二氧化硅陶瓷纳米粉。

2.2 样品的SEM表征

图2为二氧化硅陶瓷的SEM照片, 图示出二氧化硅陶瓷形貌为球形, 球的大小均匀, 直径约为300 nm, 证明合成介孔二氧化硅陶瓷为球形, 球大小均一, 分散性较好, 这有利于药物的缓释。

2.3 组装前后介孔二氧化硅陶瓷的氮气吸附曲线

介孔二氧化硅陶瓷及介孔二氧化硅陶瓷-氢氯噻嗪组装体的氮吸附曲线见图3, 可知介孔二氧化硅陶瓷的氮吸附-脱附等温线为典型的IV型等温线, 证明介孔二氧化硅陶瓷为有序介孔材料, 同时可以看出, 吸附曲线滞后环比较陡峭且窄小, 说明合成产物孔道比较规整。组装体的氮吸附曲线如图3 (B) 表明, 组装后的介孔二氧化硅陶瓷孔道面积明显减小导致其对氮气的吸附量有明显的下降, 并且介孔二氧化硅陶瓷规则的孔道结构受到破坏, 进一步证明了氢氯噻嗪成功组装在介孔二氧化硅陶瓷的孔道结构内。

2.4 氢氯噻嗪在介孔二氧化硅陶瓷上的负载量的测定

精密称取氢氯噻嗪, 以0.4%Na OH溶液为溶剂, 用磁力搅拌器室温下搅拌使氢氯噻嗪溶解, 配制0.025mg/m L氢氯噻嗪的标准溶液。以0.4%Na OH溶液为空白对照品, 用紫外分光光度计测定, 紫外扫描波长190~400 nm, 氢氯噻嗪在271 nm处有最大吸收。故选择271 nm作为检测波长测定溶液中氢氯噻嗪的吸光度。分别精密称取氢氯噻嗪0.5 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg溶于0.4%Na OH溶液中, 配制梯度溶液, 留取滤液, 采用紫外分光光度计测定滤液中药物的吸光度, 标准曲线方程为:A=0.0503C+0.0123, 相关系数R=0.9985, 线性关系良好。用差减法算出氢氯噻嗪/介孔二氧化硅陶瓷组装体中药物氢氯噻嗪在介孔二氧化硅陶瓷上的负载量为332.8 mg/g。

2.5 组装体中氢氯噻嗪的体外释药研究

2.5.1 氢氯噻嗪在模拟胃液中标准曲线的绘制

图4是氢氯噻嗪在模拟人工胃液中的标准曲线, 标准曲线方程为A=0.0213C+0.0393, 相关系数R=0.9959, 线性关系良好。

2.5.2 氢氯噻嗪/介孔二氧化硅陶瓷组装体在人工胃液的释放

通过测定氢氯噻嗪/介孔二氧化硅陶瓷组装体模拟人工胃液中氢氯噻嗪的吸光度, 计算出氢氯噻嗪的释放量, 从而确定氢氯噻嗪释放率。如图5所示, 从上图可见氢氯噻嗪释放率随时间逐渐增加, 10 h释放率达到77.87%, 之后释放率不再增加, 说明10 h时介孔二氧化硅陶瓷上氢氯噻嗪释放率达到最大值。在10 h释药完全, 这说明了载药后的球形介孔二氧化硅陶瓷能够缓慢释放出药物, 可用于药物缓释体系。

3 结论

本文采用十六烷基三甲基溴化铵表面活性剂为模板剂, 以正硅酸乙酯 (TEOS) 为硅源, 水/乙醇均相条件下, 利用在氨水碱性环境催化条件下合成球形介孔二氧化硅陶瓷, 并对氢氯噻嗪负载进行释药研究。氢氯噻嗪在水中溶解度较低, 但在体内吸收速率较快, 氢氯噻嗪长期服用会产生一定的不良反应如胃肠不适, 水和电解质代谢紊乱, 高尿酸并发痛风等。本实验研究采用浸渍法成功地将氢氯噻嗪装载于球形介孔二氧化硅陶瓷孔道内, 利用球形介孔二氧化硅陶瓷作为药物载体, 将氢氯噻嗪进行负载与释放, 结果表明氢氯噻嗪在球形介孔硅陶瓷上的载药量为332.8 mg/g。通过研究氢氯噻嗪/介孔二氧化硅陶瓷组装体在模拟人工胃液的释放率, 可知组装体中氢氯噻嗪释药缓慢, 10 h释药率达到77.8%, 10 h以后释药率几乎不变。因此, 介孔二氧化硅陶瓷是一种较好的药物缓释材料, 有望为氢氯噻嗪缓释制剂的开发提供了实验依据。介孔二氧化硅陶瓷作为氢氯噻嗪药物载体材料具有重要的应用价值。

摘要：试验采用十六烷基三甲基溴化铵表面活性剂为模板剂, 以正硅酸乙酯 (TEOS) 为硅源, 通过溶胶凝胶法合成具有介孔结构的二氧化硅陶瓷, 并通过浸渍法完成氢氯噻嗪与介孔二氧化硅陶瓷的组装。利用X射线衍射、扫描电镜、氮吸附脱附对组装前后的介孔二氧化硅陶瓷进行表征。同时研究组装于介孔二氧化硅陶瓷上的氢氯噻嗪在模拟胃液中的释放情况。实验结果表明:氢氯噻嗪已组装于介孔二氧化硅孔道内, 组装的氢氯噻嗪在模拟胃液中10 h释放达77.8%, 说明介孔二氧化硅陶瓷对氢氯噻嗪有较明显的缓释作用。

关键词：介孔二氧化硅陶瓷,氢氯噻嗪,载药,缓释,溶胶凝胶

参考文献

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[2]马林, 王家滨, 折启耀等.二氧化硅多孔陶瓷材料的制备与性能[J].中国陶瓷, 2011, 47 (9) :45-47.

[3]B.G.Trewyn, I.I.Slowing, S.Giri, et al.Synthesis and Functionalization of a Mesoporous Silica Nanoparticle Based on the Sol-Gel Process and Applications in Controlled Release[J].Acc Chem Res, 2007, 40:846-853.

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缓释药物 第8篇

关键词：智能水凝胶,温度敏感性,pH敏感性,药物,缓释作用

水凝胶是由带有亲水性基团(-COOH、-OH、-CONH2)的水溶性单体通过聚合反应并以物理或化学交联的方式所形成的具有三维网络结构的高分子聚合物。水凝胶能在水中或者生物体液中溶胀并能保持大量水分而不被溶解[1]。近年来,智能水凝胶引起了科研者的大量关注,因为智能水凝胶能够感知周围环境如温度[2]、磁场[3]、电场[4]、p H[5]、离子强度[6]等刺激的微小变化并对环境刺激产生响应特性。水凝胶的响应性能是通过凝胶的可逆体积相变来实现的,并使它在传感器、人造肌肉、药物控制释放、组织工程、催化体系、酶的固定等方面具有广阔的应用前景。

传统的口服和注射等给药方式,使人体内药物浓度只能维持较短的时间,血液或体内组织液中的药物浓度波动较大,起不到预期的治疗效果并且还可能产生副作用。因此,制备能够负载药物并具有药物缓释性能的药物载体,在临床医学和制药学中是非常需要的。智能水凝胶由于其能够在相对苛刻的条件下,例如胃部较低的p H和胃肠道酶的存在下保护药物并具有良好的药物缓释性能而倍受青睐。本文主要介绍了常见智能水凝胶的制备方法及水凝胶在药物缓释控释方面的研究进展。

1 智能水凝胶的制备方法

1.1 温度敏感型水凝胶

温度敏感型水凝胶是体积随着周围环境温度的变化可以进行体积可逆溶胀和收缩的智能水凝胶。凝胶体积发生变化的临界转变温度称为最低临界溶解温度(LCST),当达到或者超过LCST时,凝胶会发生可逆的体积相变。凝胶的可逆体积相变是由于温度的变化改变了凝胶网络结构中的疏水基团间、高分子链间的氢键以及高分子链和水分子之间的相互作用,从而导致凝胶产生可逆的体积相转变。温敏型智能水凝胶的智能性使它在生物医学和药剂学领域得到了广泛的关注。Strachotova等[2]以N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)为聚合单体,N,N-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂(MBA),过硫酸铵(APS)和N,N,N,N-四甲基乙二胺(TEMED)为引发体系,四甲氧基硅烷为Si掺杂剂在水溶液中采用两步法合成了Si掺杂与无Si掺杂超级多孔无机-有机水凝胶。温度敏感性研究发现,在低临界溶解温度(LCST)下所制备的凝胶的溶胀性能要明显优越于在LCST上所制备的凝胶的溶胀性能。无Si掺杂水凝胶的溶胀和退溶胀特性要明显优越于Si掺杂的凝胶。所制备的凝胶具有非常快速的温度响应速率。Xiao等[7]以丙烯酰胺(AAM)、苯乙烯(St)和丙烯酸(AA)为聚合单体采用两步自由基乳液聚合法制备了以poly(AAM-co-St)为核和以聚丙烯酰胺(PAAM)/聚丙烯酸(PAAC)为壳的网络互穿型水凝胶。温度敏感性研究发现,凝胶的溶胀度随着温度的升高而增大,所制备的凝胶具有明显的温度敏感性、相转变特性和可调溶胀动力学特性。

1.2 p H敏感型水凝胶

p H敏感型水凝胶是凝胶的体积随环境中p H值的变化而发生凝胶体积的可逆相变的聚合物水凝胶。这类凝胶网络结构中往往具有可以解离成离子的阴阳离子基团(-COO-、-CONH2)等。根据生物体内不同部位中体液的p H值的不同,可以制备出具有不同p H敏感特性的水凝胶来应用于特定部位的药物控制释放。Jin等[5]以丙烯酸(AA)和乙烯吡咯烷酮(NVP)为聚合反应单体,偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂,N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为交联剂运用化学交联和物理交联的方法制备了具有p H敏感性的半互穿网络结构水凝胶。该凝胶在p H=2.25~4.0范围内具有优越的p H敏感性。刘翠云等[8]以聚乙烯醇(PVA)和丙烯酸(AA)为聚合单体,过硫酸铵(APS)为引发剂,N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为交联剂合成聚丙烯酸钠(PAA-Na)/聚乙烯醇(PVA)半互穿网络结构水凝胶,该凝胶的溶胀度随着丙烯酸(AA)含量的增加而增大,在碱性溶液中的溶胀度要明显高于酸性溶液中的溶胀度,表明所制备的半互穿网络水凝胶具备有良好的p H敏感特性。同时在p H=12和p H=2的缓冲溶液中表现出良好的交替溶胀-退溶胀性能。

1.3 电场敏感型水凝胶

电场敏感型水凝胶是在电刺激或电场存在下可以进行体积可逆溶胀和收缩或者弯曲的智能水凝胶。凝胶的敏感性得益于高分子链上带有的电荷。凝胶体积的变化是由于在电场的作用下,凝胶内部产生离子浓度差,导致凝胶内外部的渗透压变化所引起的。电场敏感型水凝胶可以将电能转化为机械能,因而在传感器、人造肌肉等领域应用较多。Engel等[4]以改性的普朗尼克(PF127-BMA)和甲基丙烯酸(MAA)为聚合单体,过硫酸铵(APS)为引发剂,TEMED为加速剂成功制备了新型普郎尼克-甲基丙烯酸共聚物水凝胶。在直流电下通过在不同浓度的KCl溶液中的弯曲试验发现所制备的凝胶很大程度地向阳极弯曲并且随着所加电压的增大,弯曲程度也增大,而与KCl的浓度无关,并且这种弯曲具有可逆性。当KCl溶液稀释过后,可以看到,凝胶的弯曲方向在短时间内即可发生逆转,随着KCl溶液p H值的改变,凝胶弯曲的方向可以再次发生逆转,这充分表明所制备的凝胶具备良好的电场敏感性,有望应用于电感制动器。林松柏等[9]采用离子型单体2-丙烯酰胺-2甲基丙磺酸(AMPS)及非离子型单体甲基丙烯酸丁酯,以偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂,N,N-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂,采用自由基聚合法制备了p(AMPS-co-BMA)水凝胶。当把凝胶放入施加电场的Na Cl溶液中时,凝胶迅速发生偏转。凝胶在电场作用下的偏转行为与凝胶内部聚离子浓度和溶液中Na Cl浓度的大小有关,凝胶内外部离子浓度差越大,凝胶的偏转度就越大;当凝胶内部聚离子浓度大于溶液中的Na Cl浓度时,凝胶偏向阴极,反之则偏向阳极。

1.4 磁场敏感型水凝胶

磁场敏感型水凝胶是凝胶的体积受外加磁场的作用而发生变化的凝胶。磁场敏感型凝胶的制备一般是在凝胶中加入具有磁性材料的Fe2+和Fe3+的化合物。Fan等[3]以N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和丙烯酸(AA)为聚合反应单体,N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)做交联剂,过硫酸钾(KPS)做引发剂,氯化铁Fe(Cl)3和氯化亚铁Fe(Cl)2为添加剂,成功制备了磁性纳米水凝胶。该纳米凝胶具备有良好的温度、p H和磁性三重响应特性。张书第[10]等以聚乙烯醇(PVA)和γ-Fe2O3为原料采用循环冷冻-解冻的方法成功制备了聚乙烯醇PVA/Fe2O3磁敏感性水凝胶。通过对其力学性能和磁敏感性能的研究发现,当Fe2O3的用量为1%(W)时候,凝胶的力学性能最佳;所制备的凝胶中PVA与Fe2O3相容性较好,凝胶表现出较强的顺磁性并在3000Oe的磁场强度下达到饱和,磁滞损耗较多,具备较好的磁敏感性。

1.5 光敏感型水凝胶

光敏感型水凝胶是指由于光照而引起凝胶体积变化的水凝胶。把光敏性化合物引入高分子聚合物水凝胶中或在高分子的主链或侧链引入感光基团,可使高分子聚合物水凝胶具有光敏性。Im等[11]以四氯化钛、盐酸、氨水为原材料,通过四氟硼酸四乙胺(TEATFB)掺杂Ti O2运用静电纺丝的方法成功制备了具有光降解性和光催化活性水凝胶。通过凝胶对阳离子和阴离子染料在光照下进行光催化降解实验的研究发现,凝胶具备有对阳离子和阴离子染料优异的吸附性能和光催化降解性能。

1.6 葡萄糖敏感型水凝胶

葡萄糖敏感型水凝胶是一种新型的智能水凝胶。负载胰岛素的水凝胶,可以感受生物体内葡萄糖浓度的变化而实现对胰岛素的释放。正常人体内胰岛素的释放受机体反馈调节来维持血糖处于正常范围,而糖尿病患者则要注射胰岛素来控制血糖浓度,这样就会存在用量不足或者过量所带来的风险。利用葡萄糖敏感水凝胶作为胰岛素载体,可以建造一个胰岛素库,通过感知生物机体内葡萄糖浓度的变化而释放胰岛素来实现血糖的自我调控。刘志玲[12]等以六氯环三磷腈、α-D-葡萄糖、Zn Cl2、戊二醛等试剂成功制备了聚膦腈水凝胶。该水凝胶与伴刀豆球蛋白(Con A)结合后,水凝胶不仅表现出良好的葡萄糖敏感性,而且其稳定性也明显优于单纯由Con A与葡萄糖侧基反应形成的物理交联水凝胶。将负载有胰岛素的聚膦腈水凝胶交替置于不同葡萄糖浓度的介质中进行胰岛素的体外释放实验,研究结果表明,在葡萄糖浓度较大时,胰岛素的释放较快,当葡萄糖的浓度降低后,凝胶对胰岛素几乎没有释放。

2 智能水凝胶的药物缓释性能研究

局部药物运载系统(LDDSs)是指药物运载体按照既定的运送轨迹运载药物。和全身药物运载相比,局部药物运载系统具有延长药物的停留时间,提高局部药物浓度,提高治疗效果,降低全身药物毒副作用等优点。智能水凝胶由于具有灵敏的刺激响应特性,使它在医学和制药学等领域得到了广泛的关注并进行了大量的研究,特别是在药物控释缓释体系中倍受青睐。Xu等[13]以魔芋葡甘露聚糖(KGM),甲基丙烯酸(MAA)为聚合单体,过硫酸铵(APS)做引发剂,N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)做交联剂,制备了网络互穿型结构水凝胶(IPN)。该凝胶具有良好的p H响应特性,在酸性环境下处于低溶胀状态。通过模拟肠胃不同的p H环境所进行的体外降解实验发现,IPN凝胶中的KGM可以被结肠中的β-糖苷酶所降解,却不能被胃液和胰液中的α-糖苷酶降解。通过对负载抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的凝胶的药物释放研究发现,凝胶对5-FU的释放受凝胶的溶胀度和凝胶的降解的影响。凝胶的p H敏感性、选择性酶降解性和药物缓释控释性能使它适用于结肠药物缓释体系。Wu等[14]以聚乙烯醇-24(PVA-24)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)、N,N,N',N″,N″-五甲基二乙烯三胺(PMDETA)、三甲基-β-环糊精(21Cl-β-CD)为原材料通过原子转移自由基聚合法(ATRP)制备了不同分子量的聚乙烯醇(PVA)/星状聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)半互穿网络结构水凝胶。通过对负载核黄素的PVA/PDMAEMA-50000凝胶在不同的p H环境下的药物释放性能研究表明,凝胶在低p H环境中具备良好的药物缓释性能。

Bardajee等[15]用一锅合成法制备了磁性氧化铁纳米粒(MION)-淀粉水凝胶。通过室温下磁性测试和以地拉罗司为模型药物进行的凝胶药物负载和释放性能研究表明,凝胶在室温下具有超顺磁性和较大的磁饱和度。外部磁场对凝胶的药物释放量具有较大的影响,当施加外界磁场时,凝胶在p H=7的缓冲溶液中的药物释放量要明显低于没有施加外界磁场的释放量。细胞毒性试验研究表明,所制备的凝胶无毒副作用。诸上优异性能使纳米磁凝胶在药物控释领域具有广阔的应用空间。

Liu等[16]采用原位聚合法成功制备了PAA/石墨烯水凝胶。随着凝胶中石墨烯成分含量的增大,凝胶对阿霉素(DOX)的负载量也增大。负载DOX的PAA/石墨烯水凝胶与纯粹PVA水凝胶在不同p H环境中药物释放研究表明,PAA/石墨烯水凝胶对DOX的释放要明显优于纯粹PVA凝胶,并且在中性环境下,PAA/石墨烯水凝胶的DOX累积释放量是酸性环境下的4倍,表明所制备的PAA/石墨烯水凝胶在中性环境下是一种良好的药物缓释载体。

3 结语