阿尔茨海默病/病理学

阿尔茨海默病/病理学（精选9篇）

阿尔茨海默病/病理学 第1篇

1 从肝论治老年性痴呆的中医理论依据

中医学古籍载:“脑为髓海” (《内经》) 、“脑为元神之府” (《本草纲目》) , 而“髓之虚实, 主与肝胆” (南北朝《删繁方》) 。可见从传统中医理论看, 脑髓与肝藏的生理病理密切相关。现代中医对老年性痴呆多从心脾肾论治[7,8]。但有作者统计了历代治疗老年痴呆的中药方剂用药频率, 结果肝经药物居第一位, 高达81.2%[9], 说明了“肝”在老年性痴呆中医治疗中的重要地位。

肝与脑有十分密切的关系。第一肝主疏泄, 调畅气机, 又主藏血, 调节血量, 因此脑的血供赖于肝所藏之血及其肝之疏泄功能, 人体气机的通畅, 则血气和调, 脑清神聪, 魂化而主司运动及内在思维。第二肝肾之间有“肝肾同源”和“乙癸同源”之说, 肝主藏血而肾主藏精, 精血同源, 能相互资生, 肝血的不足影响肾精化生。《素问阴阳应象大论》曰:“肾生骨髓。”髓分骨髓、脊髓和脑髓, 皆由肾精所化生。因此肾精充足, 髓海得养, 则脑益神足, 思维清晰敏捷;反之肾精不足, 髓海空虚, 脑失所养, 则会导致脑的功能失常, 出现思维迟钝, 动作缓慢。二者之间可以相互影响, 肾精充沛, 则有利于肝的疏泄, 气机的调畅;反之肝的疏泄正常, 则有利于肾精充足, 脑聪慧机敏。

以上所述, 说明肝与脑衰老病理生理之间密切相关。肝的疏泄和肝藏血的正常对脑的功能有很大的帮助, 可以延缓脑的衰老;反之则可削弱脑的功能, 促进脑的衰老。为从肝论治脑病提供了中医理论依据。笔者认为:老年性痴呆病位在脑, 而其病因病理与中医肝藏密切相关。

2 内质网生理与肝主疏泄的类比

藏象学说是中医学理论体系的核心部分, 中医学的整体观念和“以象测藏”的认识方法, 决定了“藏”的结构是一个在形态结构的基础上赋予功能性结构的成分, 而形成的形态结构功能合一性的结构, 其中取象类比是其很重要的方法。

内质网为内膜构成的封闭的网状管道系统, 具有蛋白质合成、修饰、折叠、组装和运输以及合成膜脂、细胞内解毒以及调节血糖浓度等系列重要的生理功能, 是细胞内精密的质量控制系统, 在调控和维持细胞内环境稳定中发挥极其重要的作用[9,10];现代医学研究表明内质网同时也具有解毒作用, 而其作用的发挥, 主要是由肝细胞的滑面内质网完成的, 因毒邪易内蕴, 阻碍气血和经络之气机, 肝疏通气机的作用, 就是其起到解毒作用的过程。以上论述表明内质网的形态结构、生理作用与功能状态均具有疏通调和的特点, 且以调和畅达为至关紧要, 与中医肝主疏泄、调达气机的生理特性十分吻合。因此笔者认为, 内质网的结构和功能是肝主疏泄的亚细胞生理基础。

3 内质网应激与肝气郁滞的病理关联

中医传统理论认为, 情志所伤、所愿不遂、肝气郁滞是本病的重要病因和基本病机。明代名医张景岳明确提出“或以郁结、或以不遂”等情志所伤为本病发生的原因;中医学历史上首次开辟老年痴呆专病专章“呆病门”且对该病辨证论证体系最完善内容最丰富的著名中医古籍《辨证录》更明确提出本病“始于肝郁”。现代临床医学研究表明, 抑郁发生在老年性痴呆的各个阶段, AD患者最常见的行为异常是表情淡漠、情感低落、焦虑不安、易激惹等情绪相关症状[11]。根据审症求因、司外揣内的原则, 其中医病理属性当属肝气郁滞, 可见肝气郁滞是本病的重要中医病理机制。同时, 中医现代研究表明, 肝郁证的主要病理基础在大脑高级中枢[12]。

现代分子医学研究表明, 老年性痴呆属典型的蛋白质构象病, 其核心病理机制为内质网应激 (ERS) /未折叠蛋白反应 (UPR) /及其相关的内质网相关性蛋白降解机制 (ERAD) 失常导致异常和错误折叠蛋白聚集, 其关键始动环节是内质网应激。老年斑是AD主要的病理改变, 而Aβ是老年斑的主要成分, 是淀粉样蛋白前体的降解产物, 研究证明Aβ具有神经营养和神经毒的双重生物活性。肝脏的滑面内质网又具有解毒作用, 毒物在肝细胞内质网内经过氧化、还原、水解和结合的过程, 来减低毒性, 易于溶解于水中而被排出体外。因此认为, 内质网应激为肝气郁滞的亚细胞病理基础。

鉴此, 笔者提出了老年性痴呆“肝气郁滞-内质网应激关联”中西医结合病理新假说, 该假说的核心观点是:肝气郁滞是老年性痴呆的基本病机, 内质网应激为本病肝气郁滞的亚细胞病理基础, 疏肝解郁可以缓解和拮抗老年性痴呆的内质网应激。

参考文献

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阿尔茨海默病研究论文 第2篇

Wechsler成人智力量表（WAIS）、Halstead-Reitan成套神经心理测验（HRB）、Luria-Nebraska成套神经心理测验（LNNB）等常用测验工具极少用于AD认知功能改变的评估。一方面是由于耗时长、难度高、完成率低；另一方面是因为AD以记忆功能缺损为主，而上述工具中仅LNNB有记忆量表分测验（系11个分测验之一，对AD诊断敏感性不高）。

AD认知功能测量须兼顾以下原则：覆盖AD易受损的功能领域（如记忆和语言功能）；对这些功能基本特征的检测方法具有良好的可信性；可借以判断和衡量不同严重度；完成率高；完成所需时间不宜过长，一般在30 min以内。

一、床边用认知筛查量表（brief bedside cognitive examination）

要求敏感性高、假阴性率低、易操作、易携带、时间短（5～10 min左右完成），分析指标为总分。

1．简明精神状态量表（MMSE）［1,2］：MMSE一直是国内外最普及、最常用的老年痴呆筛查量表，它包括时间与地点定向、语言（复述、命名、理解指令）、心算、即刻与短时听觉词语记忆、结构模仿等项目，满分30分，费时5～10 min，重测信度0.80～0.99，施测者之间信度0.95～1.00，痴呆诊断的敏感性大多在80%～90%，特异性大多在70%～80%。

MMSE作为AD认知筛查工具, 因其敏感性强、易操作、耗时少, 在社区大样本调查及临床医生对可疑病例做初步检查时得到广泛应用，但其缺点亦不容忽视：

（1）项目内容容易受到受试者受教育程度影响，对文化程度较高的老人有可能出现假阴性，即忽视了轻度认知损害（如Strain报道，MMSE识别轻度认知失调的敏感性仅为0.52），而对低教育及操方言者有可能出现假阳性；

（2）注意（心算）、记忆、结构模仿等项目得分并不足以反映相应的认知领域表现，不能有效地绘制个体认知廓图；

（3）强调语言功能，非言语项目偏少，对右半球功能失调和额叶功能障碍不够敏感；

（4）记忆检查缺乏再认项目，命名项目过于简单；

（5）没有时间限制；

（6）对皮质性功能紊乱比对皮质下功能紊乱更敏感；

（7）不能用于痴呆的鉴别诊断，作为认知功能减退的随访工具亦不够敏感（如Clark对82例AD患者随访4年，16%的患者MMSE得分没有显著下降）。故深入研究认知损害往往采用多个更特异的测验工具搭配使用。

中文版MMSE依据不同教育程度作出的划界分是：文盲组17分、小学组20分、中学或以上组24分，低于划界分为认知功能受损。5年随访表明，正常衰老MMSE减少约0.25分/年，病理衰老约4分/年。

2．长谷川痴呆量表（HDS）［3］：Hasegawa1974年编制,1991年修订。时间和地点定向、命名、心算、即刻和短时听觉词语记忆与MMSE相似，无“复述、理解指令、结构模仿”3项，有“倒背数字、类聚流畅性、实物回忆”3项，满分30分。在类聚流畅性测验（即在规定时间内就某一类别列举尽可能多的例子），AD患者从语义类别中列举例子比从词形、语音类别中列举例子更困难。由于汉语的音、形、义分离，同音字较多，方言繁杂，文盲和低教育老人较难完成听觉词语记忆，HDS修订版采用视觉实物记忆更易为国内受试者接受、更少受教育程度影响，缺点是不能作记忆策略和机制分析。另外，MMSE的上述缺点HDS-R也同样存在。

3．画钟测验［4］可分2种，一种是要求受试者在空白的纸上画1幅几点几分的钟，反映执行功能；另一种是要求受试者模仿已画好的钟，反映结构能力；总分16分。在90例（轻度AD患者45例和正常老人45名）样本中，上述二种画钟得分与MMSE的相关性分别为0.82和0.85；能区分83%的AD患者与正常老年人，并能区分92%的伴有和不伴结构损害的AD患者。

“7 min神经认知筛查量表”［5］由线索回忆、类聚流畅性、时间定向（用Benton时间定向测验计分法）及画钟测验（在空白纸上画）组成，耗时7 min许，重测信度0.91，施测者之间信度0.92，根据受试者在这4个项目的得分代入其Logistic回归方程，诊断AD的敏感性为92%，特异性为96%。

二、综合的认知筛查量表（shorter batteries of neuro-psychological tests）

题量较大，分析指标除了总分，还有5～16个代表不同认知领域的因子分，其优点是可以绘制个体认知剖面图，不仅用于识别轻微神经心理损害，较细致地评估认知损害的严重度，对区分认知损害的不同病因也有一定的甄别作用，为诊断和治疗提供更多的指导。一般需要经过严谨训练的神经心理学专家对结果进行解释，缺点是根据不同教育程度和社会文化背景的常模不易获得。

1．Mattis痴呆评定量表（DRS）［6］：5个因子分是（1）注意：数字顺背与倒背、完成两个连续指令；（2）启动与保持：命名超市品种、重复一系列音节的韵律、完成两手交替运动；（3）概念形成：项目设计与WAIS的相似性分测验同理；（4）结构：模仿平行线、四边形内的菱形；（5）记忆：5个单词组成句子的延迟回忆、图案回忆等。总分144分，耗时30～45 min。是较早的对额叶和额叶-皮质下功能失调敏感的评定工具，有常模资料。

2．Alzheimer病评估量表（ADAS）［7］：包括认知行为测验（ADAS-cog）和非认知行为测验，认知行为测验包括定向、语言（口语理解和表达、对测验指导语的回忆、自发言语中的找词困难、指令理解、命名12个真实物品与5个手指）、结构（模仿圆、2个交错的四边形、菱形、立方体）、观念的运用、阅读10个形象性词语后即刻回忆3次的平均数与12个形象性词语的再认，共11题，费时约15～20 min，满分70分。对AD组，施测者之间信度为0.99，间隔1个月再测相关性0.92，正常老人组则分别为0.92与0.65。AD患者组在ADAS-cog 的每一个项目均显著差于正常匹配组的表现。未经治疗的中度AD患者每年ADAS-cog总分下降7～10分。通常将改善4分作为临床上抗痴呆药物显效的判断标准。ADAS-cog对极轻度和极重度的患者不够敏感。

3．神经行为认知状态检查（NCSE）［8,9］：包括定向、注意（重复数字）、语言（理解并执行简单和复杂的指令、背诵句子、看图命名）、结构（Koh积木测验）、记忆（4个单词）、计算、相似性（对抽象问题的理解）、判断力（日常生活行为的合理推断）等8个因子。费时15～30 min。Osmon于1992年在脑卒中患者应用NCSE，发现语言分在左半球病灶者损害更严重，结构分在右半球病灶者损害更严重。根据其总分和因子分剖面图未能有效区分AD与血管性痴呆（VD）。

4．高敏感认知筛查量表（HSCS）［10］： 5个因子是（1）记忆：长句记忆、词语联系学习、长句延迟记忆、词语延迟记忆；（2）语言：复述、命名、阅读、书写、流畅性；（3）视觉空间能力：采用Bender-Gestalt测验、Woodcock-Johnson心理教育量表；（4）注意力：交替加法、听数扣桌；（5）自我调控能力：相反反应、句子结构。费时约20 min，施测者之间信度为0.98，再测相关性0.72～0.98，能正确区分93%神经精神疾病患者的正常和异常认知功能。

5．认知能力筛查量表（CASI）［2］：美国加州大学李眉教授于1987年将MMSE增加题数和项目，修订为3MS。CASI根据3MS的试用效果编制，包括定向、注意、心算、远时记忆、新近记忆、结构模仿、语言（命名、理解、书写）、类聚流畅性、概念判断等9个因子，共20题，费时15～20 min，间隔1个月重测信度为0.92。CASI总分100分，得分可换算为MMSE、HDS-R的分数，有中、英、日、西（班牙）等不同语言版本，可用于不同文化背景的比较，已在美国、日本和我国香港、台湾、上海等地得到应用。作者将时间定向、类聚流畅性、即刻与短时听觉词语记忆组成CASI简式，其敏感性和特异性甚至高于MMSE和HDS。

6．跨文化认知检查法（CCCE）［11］：CCCE减少文化背景和教育水平差异的措施有：排除仅在某一种文化环境中适用的题目；命名时摆上实际家庭用品。CCCE包括注意（数字广度）、视觉空间（结构模仿）、语言（复述、命名、理解指令、流畅性）、词语记忆（单词学习和回忆及言语回忆）、视觉记忆（结构回忆）、近时记忆（定向）、抽象思维及精神运动速度等8个因子。CCCE曾在美、日、关岛3种不同文化背景中应用，费时约20 min，其总分与HDS的相关性为0.82。严重度匹配（即MMSE总分与CCCE总分无显著差别）的AD与帕金森病所致痴呆患者的CCCE因子分比较，发现前者精神运动速度减慢显著轻于后者，而定向、词语记忆、抽象推理等因子显著重于后者。

7．快速认知筛查测验（QCST）［12］：包括定向、注意、词语即刻记忆、词汇、命名、相似性、类比、心算、笔算、词语延迟回忆、新知识记忆、视觉注意、结构、物品识别、几何图案、知觉合成、视觉延迟记忆等17个因子。共78题，费时15～30 min。前11个因子分为语言分，与WAIS-R的语言分显著相关（r=0.81）；后6个因子分为非语言分，与WAIS的操作分显著相关（r=0.74）。

三、研究用AD记忆功能测验

1．California词语学习测验（CVLT）［13］：以4种语义类别（如花朵类、国名类），每类4个名词（如牡丹、巴西等）共16个词语随机呈现为材料，要求受试者听完后立即回忆，全部词语重复学习5次，而后给予另外16个词语，也要求立即回忆，再自由和以类别为线索回忆学习过5次的16个词语（称为“短延迟回忆”），予非言词测验间隔20 min后，对第1组16个词语作自由和以类别为线索的回忆（称为“长延迟回忆”）及再认。分析指标包括：语义串连；首因和近因效应（primacy and recency effects）；学习速率；5次学习重复词语数；前摄和倒摄干扰（proactive and retroactive interference）作用；短和长延迟记忆储存；插入错误和重复数；再认鉴别力等。有26个记忆变量的常模资料。其中对AD识别敏感的指标有：5次学习的总回忆数；语义串连程度；长延迟回忆储存百分比；线索回忆错误数。CVLT能有效区别AD与严重度匹配的亨廷顿病、柯萨可夫综合征所致认知减退。

2．三维语义记忆测验［14,15］：选择12种动物按训养-野生、食肉-食草、体小-体大三个维度分类，每3只动物1组，共122组，要求受试者指出每组中哪2个更相似，应用路径分析，发现AD患者语义记忆的组织结构和层次遭到破坏。另外，AD患者在组织语义网络时倾向于具体信息（如大小维度），而正常老人强调抽象知识（如训养-野生维度）。该测验亦可用于判断AD严重度、预测认知减退速率（与DRS总分变化的相关性为0.84）。

3．韦氏记忆测验修订版（WMS-R,1987）［13］：在1945年开发的7个分测验的基础上增加了6个分测验，包括经历、定向、心智、图形记忆、理解记忆Ⅰ和Ⅱ、对称绘图Ⅰ和Ⅱ、听觉词对联想学习Ⅰ和Ⅱ、视觉再生Ⅰ和Ⅱ、数字广度和视觉记忆广度（Ⅰ为即刻记忆，Ⅱ为延迟记忆）。理解记忆的故事也作了更新。取消了单一的记忆商指标，通过因素分析，获得了5个合成标准指数：一般性记忆指数、注意集中指数、言语记忆指数、视觉记忆指数和延迟记忆指数。其言语记忆指数与CVLT 5次回忆总分的相关性为0.91，有常模资料。尽管它比原版本更能反映各种不同的记忆成分，但依然是不全面的，自传体记忆、线索记忆、再认记忆以及内隐记忆（启动效应、动作技能学习等）没有得到应有的评价。但WMS-R对Alzheimer病的早期诊断和鉴别诊断相当敏感。

四、AD诊断用认知功能测验［16］

与第一阶段即筛查阶段要求具有较高的敏感性不同，第二阶段即确诊阶段要求有较高的特异性（更少假阳性错误）。美国Alzheimer病联合登记处（CERAD）在80年代后期，制定了一套标准化的AD诊断用神经心理测验方法，并有常模资料。测验包括（1）言语流畅性测验；（2）Boston命名测验；（3）词表记忆与再认（10个单词反复阅读、回忆3次，10 min后回忆与再认）；（4）结构测验；（5）Shipley-Hartford单词表；（6）词语配对联想学习测验；（7）Nelson成人阅读测验（用于评估病前智力功能）；（8）连线测验A与B；（9）手指敲击测验；（10）画钟测验。目前有关AD的研究论文有不少采用了这组评定工具。

五、AD认知量表的应用简介

1． 早期诊断［17,18］：AD最早主要是海马病变所致记忆缺损，接着是大脑皮层病变，不仅导致记忆恶化，而且其他认知功能如语言、空间结构能力亦受到损害。Almkvist［17］总结了1996年之前有关临床前与早期阶段AD患者认知功能的资料，临床前阶段即在作出AD临床诊断前数年通常出现情景记忆缺损，可由CVLT、WMS-R等评定；临床早期阶段认知损害评定除了这2个测验，还有反映语言、视觉空间能力和执行功能的相似性测验、类聚流畅性测验、Boston命名测验、词汇和理解测验、Rey-Osterrieth复杂图形测验、积木测验、迷宫测验、连线测验、Raven推理测验和Wisconsin卡片分类测验等。反映程序记忆的旋转子追踪学习测验、镜像阅读测验、不完整图片理解测验在AD早期阶段无损害。反映注意力的数字符号测验、连线测验、Stroop测验、反应时间测验、数字广度测验、Corsi积木扣击测验等在AD早期阶段有可疑损害。Albert指出，CVLT延迟记忆得分、WMS的图片即刻回忆、连线测验B的完成时间是AD认知损害最有意义的预测因子。

2．疗效评价［19,20］：在乙酰胆碱酯酶抑制剂特可林（tacrine）、velnacrine、毒扁豆碱（physostigmine）、多奈哌齐（donepezil）和rivastigmine治疗轻-中度AD的大样本、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，疗效评价均采用MMSE、ADAS-cog分测验和临床晤谈总体印象量表。Arrieta等［20］总结1981～1997年公开发表的49篇特可林治疗AD的论文，应用的评定工具为：MMSE 16篇，ADAS 4篇，3MS、CASI、AVLT等均有报道。

六、几点说明

1． 上述量表对于确定痴呆的病因即鉴别诊断方面作用有限。

2． 从55或60岁开始纵向随访认知功能十分重要，尤其是教育程度比较高的老人。

3． 认知评定只能作为AD诊断的辅助工具，临床诊断必须结合日常活动能力量表、非认知行为问卷、总体严重度量表、照料者负担量表及脑影像学、电生理学、生化学检查结果，最后确诊依赖于随访和病理检查。

4.躯体状况不佳、情绪障碍、意识不清、受试者不配合等都可以影响认知检查结果。

5.时代在发展，人口的年龄结构和老人素质处在变化之中，对认知功能的认识也在深化，故评定工具也需要不断修订以适应新的要求。由于知识产权等原因，上述大部分测验没有引进。我们介绍这些评定方法，供国内同道在量表编制与使用时参考。

参考文献

阿尔茨海默病防治进展 第3篇

作者简介：丁静，女，大学，主治医师，主要从事神经内科临床工作。摘要：概述阿尔茨海默病（AD）的病因病机、治疗及预防，患者多死于肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症，提出AD的病人要早期进行对症治疗，并应注意并发症而不是疾病本身十分重要。

关键词:阿尔茨海默病；病因病机；治疗；预防

中图分类号:R02文献标识码:A文章编号:1004-4949(2013)05-0161-01 阿尔茨海默病（AD），又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，其患病率随年龄增高而增高。随着人口的老龄化，AD的发病率逐年上升，严重危害老年人的身心健康和生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。

1发病因素［1］

1.1遗传因素

痴呆阳性家族史是AD公认的危险因素，提示遗传因素在AD的病因中起重要作用。AD患者的一级亲属有极大的患病危险性，是一般人的4.3倍，呈常染色体显性遗传及多基因遗传，具有遗传异质性。目前已发现至少4种基因突变与AD有关，即：淀粉样蛋白前体基因，早老素1基因，早老素2基因和载脂蛋白基因。前三者已被确认为家族性AD的致病基因，载脂蛋白基因与散发性AD相关。

1.2环境因素

文化程度低、吸烟、脑外伤、重金属接触史等可增加患病风险。AD发病前35年内脑外伤史占15-20%；饮水铝含量与痴呆死亡率显著正相关，且AD患者脑组织中铝水平较高，并发现铝可导致脑组织神经原纤维缠结和老年斑形成。而长期用雌激素、非甾体抗炎药可能有保护作用。

2发病机制［2］

2.1β淀粉样蛋白级联学说

认为AD患者可能是由于淀粉样蛋白前体基因和早老素基因等的突变，导致Aβ异常分泌和产生过多，在脑组织内沉积，对周围的突触和神经元具有毒性作用，可破坏突触膜，最终引起神经细胞死亡。Aβ沉积导致AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节。减少Aβ的形成，抑制Aβ的沉积，是预防和治疗AD的根本途径。

2.2中枢胆碱能损伤

胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质，发生阿尔茨海默病时脑内的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱合成、储存和释放减少，进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。此学说是目前较为公认的阿尔茨海默病的发病机制。这也是目前阿尔茨海默病治疗获得有限疗效的重要基础。

2.3兴奋性氨基酸毒性学说

兴奋性氨基酸，尤其是谷氨酸的兴奋性神经毒性作用越来越受到关注。谷氨酸及谷氨酸受体参与了神经元的兴奋性突触传递，调节多种形式的学习和记忆过程等。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，具有重要生理功能，如大量释放可以造成组织损伤。

2.4Tau蛋白学说

微管系统是神经细胞的骨架成分，参与多种细胞功能。微管是由微管蛋白和微管相关蛋白组成，Tau蛋白是一种含量最高的微管相关蛋白。在AD患者脑内，Tau蛋白异常过度磷酸化，并聚集成双螺旋丝形式，与微管蛋白的结合力降低，失去了促进微管形成和维持微管稳定的作用。异常磷酸化Tau蛋白的病理性沉积，导致了神经原纤维缠结的形成，而NFT可作为大脑早老化的标志。

2.5其他

其他因素如炎症和免疫功能异常、自由基和氧化应激作用、胰岛素相关糖代谢异常、钙稳态失调、脂质代谢异常等与AD的发生有关，但这些病理生理机制尚待进一步阐明。

3治疗

3.1药物治疗［3］

国内外批准用于阿尔茨海默病治疗的药物主要有胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂两类：①胆碱酯酶抑制剂：是目前唯一得到验证的能够改善AD患者症状的药物。常用药物：多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、加兰他敏；②谷氨酸受体拮抗剂：盐酸美金刚，美金刚与胆碱酯酶抑制剂联合用药可能比单独应用胆碱酯酶抑制剂更有效。③其他药物：如吡拉西坦、尼麦角林、司来吉兰、长春西汀、维生素E和己酮可可碱，但疗效尚未得到证实。④对行为和精神症状的治疗，包括抗精神病药物、情感稳定剂、抗抑郁药、苯二氮卓类药物。

3.2心理社会治疗

是对药物治疗的补充。应鼓励早期患者参加各种社会活动和日常生活活动，尽量维持其生活自理能力，以延缓衰退速度，但应注意对有精神、认知功能、视空间功能障碍、行动困难的患者提供必要的照顾，以防意外。

4预防

4.1一级预防

指预防认知功能正常的个体未来出现痴呆。AD的危险因素中，有些因素是无法改变的(如年龄、性别和基因型)，有些是可以改变的，包括血管性危险因素(高血压、吸烟、糖尿病、心房颤动和肥胖)和头部外伤，而保护因素包括使用降压药、非甾体类抗炎药、他汀类药物、激素替代治疗、高等教育、节食、锻炼及参与社会益智活动。因为AD的病因尚未阐明，主要应减少危险因素的影响，对易感人群进行监测。

4.2二级预防

指预防已经表现出一些认知损伤的非痴呆个体发展为AD。早发现、早诊断、早治疗对延缓老年痴呆的发展有非常重要的意义。具体措施包括指导特定人群的家庭成员及相关人员掌握痴呆的常见早期症状，讲解痴呆的预防知识，指导特定人群定期进行精神状态及智能状况的自我评定，力争做到痴呆的早发现；并对检查发现的可疑患者做好其本人和家属工作，就近及时到专科医疗机构进行检查，早诊断，早治疗；定期进行家庭访问，提供相应的咨询服务和健康指导。

5结语

由于AD的病因和发病机制尚不明确，目前没有特效方法逆转和阻止病情进展。但早期进行对症治疗，包括药物治疗改善认知功能、改善精神症状、心理社会治疗和良好的护理，对延缓患者生活质量减退十分重要［4］。影响痴呆预后可能的危险因素为：文化程度低，高龄，就职情况，躯体疾病，躯体活动能力差，有卒中史及自我健康评价差。而轻度痴呆，日常生活活动的独立性，日常生活独立操作的能力，没有抑郁，是痴呆预后好的因素。患者被发现AD后平均存活时间为7-10年，多死于肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症，而不是疾病本身［5］。

参考文献

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［5］邢敏,艾永梅,贺润莲,等.阿尔茨海默病患者生命质量现状及影响因素分析［J］.中华流行病学杂志,2012,33.

阿尔茨海默病/病理学 第4篇

关键词：轻度认知障碍,阿尔茨海默病,脑电图,神经心理学测试

阿尔茨海默病 (AD) 是常见的神经系统退化性疾病, 轻度认知功能障碍 (MCI) 是在AD发展过程中出现的疾病, 其认知功能缺损状态较正常老龄化严重, 但尚未达到AD诊断标准[1]。 已有的研究认为, MCI是最终发展为AD的危险因素之一[2]。 研究MCI的临床特点对进一步明确AD的发生、发展有重要的意义, 从而为AD的早期诊断、早期治疗提供可靠依据和借鉴。脑电图 (EEG) 及神经心理学测试 (MMSE) 是临床常用的AD及MCI诊断依据和方法, 本研究采用EEG及MMSE测试对AD及MCI患者进行评估和检测, 并对检测的结果进行比较和分析, 现报道如下:

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2012 年1 月~2013 年1 月来海军总医院海空勤体检中心进行检查的老年MCI患者共计115 例为MCI组。 均按相关标准诊断为MCI, 所有患者均行头颅CT/MRI扫描。 其中男62 例, 女53 例;年龄60~86 岁, 平均 (77.8±6.1) 岁;平均受教育年限 (11.2±4.7) 年。 入选标准:根据《美国精神类疾病诊断手册 (第4版) 》 (DSM-Ⅳ) 的相关标准, 并结合具体情况:1年龄>60 岁;2临床表现及辅助检查均有MCI的症状及客观证据;3记忆能力退化症状及表现>3 个月;4MMSE评分≤24 分;5日常行为能力及社会交往水平有所下降, 参考常行为能力量表 (ADL) 评分>26 分;6达不到AD的相关诊断指标;7另外需要排除特定的明确原因导致的认知能力减退, 包括血管原因导致的意识障碍、癫痫、精神性疾病等。

选择同期的AD患者共105 例 (AD组) , 其中男58 例, 女47 例;年龄61~87 岁, 平均 (81.4±5.4) 岁;平均受教育时间 (11.6±5.1) 年。AD诊断标准参考DSM-Ⅳ:1患者认知能力退化表现出多种形式, 主要症状如:记忆力下降、失语、失用、失认症及执行能力障碍, 至少包括其中1 项;2职业能力或社会角色功能减退;3病程进展较为缓慢, 其中主要症状之一的认知能力呈现进行性的减退方式;4排除因血管病变导致的中枢神经系统认知功能下降;5认知能力的损害程度低于谵妄期。

选择同期进行健康体检的老年人80 名作为对照组, 其中男42 例, 女38 例;年龄60~85 岁, 平均 (77.1±4.9) 岁;平均受教育时间为 (11.2±4.1) 年。 选择标准包括年龄>60 岁, 认知功能、近期和远期记忆力、日常生活、社会交往能力正常。 排除标准:排除重大脑血管疾病、 糖尿病严重并发症、 各种原因导致的肝硬化、甲亢、帕金森病、严重焦虑、抑郁症, 创伤后应激综合征, 严重躯体性疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 EEG检测EEG检测要求受试者处于安静、 弱光线的外部环境中, 且需要进行静电屏蔽。 受试者进行EEG检测时采取坐位, 保持意识清醒, 情绪平缓、放松。 EEG检测仪为micromed 25 道全数字脑电图仪 (意大利生产) , EEG电极的安放使用国际标准10/20电极安放系统, 本研究中, 省略了3 个中线, 共有16 个电极进行数据记录, 其中以耳垂电极为参考电极, FPz为地线连接电极, 所有电极的电阻均<5 kΩ, 滤波频率低频为0.3 Hz, 高频为30 Hz, 电极的定标电压为50 μV, 记录速度设为30 mm/s, 描记、记录后对各波形的变化情况进行观察、分析。

1.2.2 认知功能评价患者认知功能评价采用MMSE量表进行[3], 评价内容包括定向力 (时间、地点) 检测, 语言功能 (主要内容为语句复述、事物辨认、命令理解等) 、加减运算能力、定时短语听写力、大段文字的阅读、书写、理解能力等项目, 总分为30 分。MMSE量表是AD认知功能的常用筛查量表之一, 其敏感度、准确度较高, 操作简便、耗时较少, 所以在临床应用范围较广。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 15.0 对数据进行分析, 正态分布计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 两独立样本的计量资料采用t检验。 计数资料以率表示, 采用 χ2检验。 以P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组EEG结果比较

MCI组EEG检查结果显示, 正常者54 例 (47.0%) , 轻度异常者52 例 (45.2%) , 中度异常9 例 (7.8%) , 未见重度异常者。 AD组105 例中, 正常7 例 (6.7%) , 轻度异常43 例 (41.0%) , 中度异常28 例 (26.7%) , 重度异常27 例 (25.7%) 。 对照组正常55 例 (68.8%) , 轻度异常18 例 (22.5%) , 中度异常7 例 (8.8%) , 未见重度异常。 各组EEG总异常为:MCI组共61 例 (53.0%) , AD组共98 例 (93.3% ) , 对照组共24 例 (30.0% ) , 三组EEG总异常发生率比较, 差异有高度统计学意义 (χ2=87.87, P < 0.01) 。 见表1。

注:MCI:轻度认知功能障碍;AD:阿尔茨海默病

2.2 三组认知功能评价比较

三组MMSE评分中, 时间、地点定向, 即刻记忆, 计算、回忆、命名、复述、阅读、结构、书写能力, 三步命令, 总分差异均有统计学意义 (P < 0.05 或P < 0.01) 。 两两比较中, MCI组地点定向, 计算、回忆、结构、书写能力评分与对照组比较, 差异均有统计学意义 (P < 0.05或P < 0.01) ;而AD组时间、地点定向, 即刻记忆, 计算、回忆、命名、复述、阅读、结构、书写能力, 三步命令各项评分与对照组比较差异均有统计学意义 (P < 0.05或P < 0.01) , 而与MCI组比较差异无统计学意义 (P >0.05) 。 MCI组和AD组MMSE总分与对照组比较, 差异均有统计学意义 (P < 0.05 或P < 0.01) 。 见表2。

注:与对照组比较, *P < 0.05, △P < 0.01;MCI:轻度认知功能障碍;AD:阿尔茨海默病

3 讨论

随着社会发展及人口老龄化的趋势加重, 认知功能损害性疾病, 包括AD和MCI逐渐成为影响人们生活质量和水平的关键疾病谱之一[4,5]。 治疗和缓解AD进展的重要手段是能够对AD进行早期诊断和及时治疗, 而MCI是AD发病的早期阶段及高危因素之一。因此对MCI的诊断、预防和治疗便成为近年来的研究热点之一。 EEG检测及临床神经心理学评价是诊断MCI的两种基础方法, 其中后者多采用MMSE量表, 但MMSE神经量表的测定极易受到受试者教育、生活经历等的影响, 对MCI的漏检率较高[6,7]。 但EEG可将电生理学测量指标进行量化后再进行评价, 观测指标具体具有较强的客观性, 为诊断MCI提供了一种新路径。

与血管性痴呆患者起病急骤且多有心脑血管疾病病史不同, AD发病常较为迟缓, 其认知能力的衰退呈现渐进性, 伴有高血压病史者仅占少数[8,9]。 国外研究报道AD的主要症状为幻觉、妄想、情感障碍、人格改变及睡眠、饮食障碍等[9]。 本文结果显示, 三组MMSE评分中, 时间、地点定向, 即刻记忆, 计算、回忆、命名、复述、阅读、结构、书写能力, 三步命令, 总分等项目差异均有统计学意义 (P < 0.05 或P < 0.01) 。 两两比较中, MCI组地点定向, 计算、回忆、结构、书写能力评分与对照组比较, 差异均有统计学意义 (P < 0.05 或P < 0.01) ;而AD组时间、地点定向, 即刻记忆, 计算、回忆、命名、复述、阅读、结构、书写能力, 三步命令等各项评分与对照组比较差异均有统计学意义 (P < 0.05 或P < 0.01) , 而与MCI组比较差异无统计学意义 (P > 0.05) 。 MCI组和AD组MMSE总分与对照组比较, 差异均有统计学意义 (P < 0.05 或P < 0.01) 。

早发现、早诊断、早干预 (三早) 是提高MCI干预治疗效果并阻断向AD转化的经济、 有效的方法, 但临床上对MCI尚无早期明确诊断的有效手段, 目前应用较为广泛的是EEG[10]。 本研究结果显示, MCI组EEG异常共计61 例 (53.0%) , AD组EEG异常共计98 例 (93.3%) , 对照组共24 例 (30.0%) , 三组EEG总异常发生率比较, 差异有高度统计学意义 (χ2=87.87, P < 0.01) 。

综上所述, EEG检查并结合MMSE量表评价可对MCI患者作出较为准确的评价, 是能够早期对MCI做出诊断的有效方法之一。

参考文献

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阿尔茨海默病新药Ⅲ期试验失败 第5篇

一个由辉瑞参与联合开发的阿尔茨海默病治疗新药因作用机理不清, 加之早期临床研究在俄罗斯进行, 使对研究过程和结果的真伪难以辨别, Ⅲ期试验失败。为期6个月的研究结果显示, Dimebon与安慰剂相比并无明显优势。此次试验旨在显示Dimebon对患者的思考能力和整体功能的影响。在前期小规模的临床研究中, Dimebon显示出的临床效果比目前任何一个已批准的阿尔海默病治疗药的效果都要好。该药物似乎可以改善该类患者的认知功能, 或可将阿尔茨海默病患者的认知功能退化的时间延迟18个月之久, 而目前的治疗药物只能将认知功能的退化延迟6个月。 然而, 一些专家和华尔街的投资者对Dimebon的治疗效果持怀疑态度。

宾夕法尼亚大学的阿尔茨海默病研究中心的John博士发表的评论中称:“人们把Dimebon说的太好了, 好得让人难以相信。” Medivation在市场上并没有产品销售, 该公司拥有13亿美元的市值, 很大程度上是依赖投资者对Diembeon寄予的前景。 Dimebon通用名为latrepirdine, 于1983年在俄罗斯作为抗组胺药物使用, 前些年已经停止了销售。 在20世纪90年代, 俄罗斯生理活性化合物研究所一位名叫Sergey Bachurin的研究员就已经开始对阿尔次海默病药物的筛选, 他发现已批准的抗组胺药物可能对治疗该疾病有效。

Medivation将 Dimebon的许可权转让给了辉瑞, 辉瑞目前已有的抗阿尔茨海默病药物为Aricept, 该药物处于阿尔茨海默病药物市场的领先地位, Dimebon被认为是辉瑞的关键候选药物之一。辉瑞表示, 目前正在与Medivation一起对这次联合试验的数据进行评估, 并将为Dimebon确定下一步行动。

阿尔茨海默病证候要素研究 第6篇

1 证候要素的提出

由于AD老年性痴呆“病”的中医辨证分型一直缺乏客观、规范的标准, 因此给临床中医辨证治疗和中医现代研究带来很大的局限, 而王永炎院士提出“证候要素”的概念, 弥补了这个缺陷。那么“证候要素”的提出背景就在于中医界证候规范化不统一、诸多病症的辨证分型缺乏客观规范的标准, 处于各家学说的零散状态独占一方。而“证候要素”从宏观范畴讲其具有以下特征[1], 作为组成证候的最小分类单元, 包括病位要素和病性要素;每一证候要素都有不同于其他要素的特异性症状;临床所见的所有证候都可由证候要素组合而成。从证候要素的应用优势讲其又有如下特征[2]:降维降阶, 使证候界面有限化;升阶, 使证候构成因素之间相关关系定性和定量化;升维, 全面把握证候的个性特征。而将每一证候要素分解即降维降阶之后的逐一组拼、交集即升维升阶即可完整地将中医病症的症状、证候进行系统的、统一的、客观的形成一套规范化体系。无论是应用什么方法对证候要素进行提取, 终归运用证候要素进行组合辨证有助于执简驭繁, 通过现象看本质, 直达病症本质。

2 AD中医病机及证型

阿尔茨海默病中医文献中并无老年性痴呆的中医病名, 大量的类似痴呆症状的相关描述可散见于“呆病”“善忘”“郁证”“愚痴”等病证中。本文通过CNKI对近20年发表的有关阿尔茨海默病中医病机、证候文献查询, 现将证候资料与病机资料整理如下。

2.1 AD病机认识

曾望远等[3]在参阅现代学者李鹏英、杨柏灿、叶善龙、任林、杨文明、陆明霞等的病机论述后, 总结出AD是一种全身性疾病, 病位在脑, 病机不外乎虚、瘀、痰、郁四个方面, 责之于心、肝、脾、肾等脏腑功能失调, 气血不足, 肾精失充, 脑髓失养, 气血痰瘀互结, 痰蒙清窍所致。病理特点为本虚标实。基本病机为髓减脑消失, 神机失调。吕崇山等[4]结合自己临床及文献认为:AD之病因与情志刺激, 饮食所伤, 年老力衰, 脑部外伤有关, 尤以心肾功能失调更为明显, 其中肾的频次最高, 占87.76%, 其次为心, 占71.94%[5]。病理因素主要是痰浊、瘀血、气滞、肝风、火邪, 尤以痰、瘀、火邪为主[5]。病性为本虚标实, 本虚是指五脏阴阳气血虚损为本, 以肝肾亏损, 脑髓不足和心脾两虚, 气血衰少为多见;标实指肝气郁滞, 痰浊、瘀血、火邪交阻, 蒙蔽清窍为主。朱建华[6]则认为老年性痴呆是一种全身性疾病, 病位在脑, 与肾、脾、肝、心等脏腑功能失调均有关, 而关键在肾。病理性质为本虚标实。五脏之气衰, 髓海空虚, 肝肾不足, 气血亏损, 心神失养, 清阳不升, 脑窍失慧为病之本;血瘀、痰浊、气郁内阻, 浊阴不降, 上蒙清窍为病之标。苏芮等[7]在王永炎院士“毒损脑络”理论的基础上阐释了AD的中医病机:肾精亏损时AD发病的前提, 一方面导致脑髓失养, 另一方面产生内生浊毒败坏脑髓, 最终脑消髓减, 神机失用, 导致痴呆的发生。

AD是一种虚实夹杂的全身性疾病, 虚、痰、瘀是其基本病理因素, 由于学派不同、临床实践体验不同, 也为AD的病机完善, 添加了不同的要素。

2.2 AD证候分型

对于该病的辨证类型, 各版教材、文献报道均不统一, 出现频率较高的有髓海空虚、心脾两虚、气血不足、肝肾阴虚、心肝火盛、脾肾两虚、痰浊阻窍、气血瘀滞等[8];还有瘀血内阻、气虚血瘀、肝郁气滞等[9]。现代学者对AD的辨证分型比较复杂, 据文献可查询到的有:杨柏灿等[10]据脏腑及气血阴阳定性对139例AD痴呆分为6个证型:肾精虚衰型、心血不足型、心肾不足型、气虚血亏型、心肾不足, 气虚精衰型、心肝肾虚, 阴血不足型、心脾肾亏, 气阴两虚型。颜德馨[11]根据临床观察将本病分为四型:气滞血瘀型、痰瘀交阻型、气虚血瘀型、髓空血瘀型, 而对老年性痴呆早中期以气滞血瘀型与痰瘀交阻型为主, 中后期多表现为气虚血瘀型与髓空血瘀型[12]。曹娟等[13]将其亦分为四型, 肝肾不足型、心脾两虚型、痰浊阻窍型、气滞血瘀型。杨颖林等[14]分为:肝肾亏虚、髓海不足、肝郁气滞、血瘀阻络、心脾两虚、痰蒙清窍。吴虹[15]认为年老肾虚是主要证候。王平[16]认为五脏阳虚是主要证候。李亚明等[17]认为心肾虚衰型、痰滞瘀阻型是主要证候。田金洲等[18]认为肾气虚证、痰浊证为主要证候。另外, 有2个关于地域性AD证候的流行病学研究, 上海地区流行病学调查139例AD患者后认为, 心肾的功能失调为主, 其中涉及肾的频次最高, 占87.76%, 其次为心, 占71.94%[5];北京痴呆的中医证候调查中, 发现肾虚证最为常见, 占77.05%, 其次为血瘀证和痰浊证, 分别为45.9%、44.26%[19]。

目前可检索到的有关AD的中医证候分型最少的一个证型到最多的分为八个证型不等, 虽然本病发病有南北方地域性差异、文化背景等的客观因素存在, 各学者临床见解、角度也不同, 但终归博采众方, 统一规范标准是对传统医学理论严谨的尊重, 更是为后人学习研究老年性痴呆的一种统一规范。

3 结 论

王永炎院士对“证候要素”的提出是契合了现代中医的时代发展需要, 在传统中医的基础上, 中医要想与时俱进, 与现代医学同样并驾齐驱的步入现代化进程, 要有它的时代鲜明特点, 而恰好“证候要素”概念的首创为现代中医进步起到了跨时代的意义。

常吃石榴可防阿尔茨海默病 第7篇

据美国“雅虎新闻网”近日报道, 《美国化学会:化学神经科学》杂志刊登一项新研究发现, 常吃石榴有助于预防阿尔茨海默病 (老年痴呆症) 。新研究中, 科学家从石榴提取物中分离并鉴别了21 种物质, 其中大部分为具有抗氧化作用的多酚类物质。研究者发现多酚类物质无法通过血脑屏障, 但是一种名为“尿石素”的物质却可以通过血脑屏障。当胃肠道细菌分解石榴提取物时, 尿石素就会产生, 该物质具有抗炎作用。尿石素通过血脑屏障具有重要意义。老年痴呆症与大脑中形成的淀粉样蛋白质有关。为了防止淀粉样蛋白在大脑中形成, 就需要具有通过血脑屏障的物质, 而尿石素正可以做到这一点。动物实验结果显示, 尿石素的确可以延长老年痴呆症患者寿命。

阿尔茨海默病动物模型的研究进展 第8篇

1 模拟人体衰老体质的模型 (衰老动物模型)

衰老无可厚非是AD的主要发病因素及诱因, 随着人口的老龄化, AD的发病率一直呈上升趋势。衰老可分为自然衰老和快速性衰老, 从形态学观察, 自然衰老动物可见自然衰老鼠隔区、斜角带核及Meynert基底核中的神经元萎缩、丧失, 同时表现为感觉、运动及学习记忆力等多种功能的减退[2], 这符合患有AD疾病的人类表现, 因此有学者利用自然衰老动物制备AD模型。但是自然衰老动物模型脑内所形成的神经元纤维缠结及淀粉样蛋白沉积极少, 然而此类物质沉积是AD的典型病理改变, 这说明了AD不同于正常衰老过程, 很多病理生理改变也不完全雷同, 因此, 自然衰老模型不能完全模拟AD的病理改变, 加之老年动物价格昂贵, 且健康状况较差, 所以建立此类动物模型常需付出更多的物质投资, 缺乏应用前景。随着快速老化小鼠8亚系 (SAMP8) 的病理生理特点的逐渐明朗, 越来越多的人赞同把快速老化小鼠8亚系 (SAMP8) 作为AD的较为理想的实验动物模型。快速老化小鼠SAMP8 (senescence—accelerated mousepmne/8) 是一个从普通的遗传群AKR/J系小鼠中通过表型选择培育出的快速老化小鼠, 表现为早期增龄性学习记忆缺陷, 同时伴有Aβ淀粉样蛋白沉积, 是目前公认有效的研究AD动物模型。有文献报道[3]SAMP8是以学习记忆功能衰退为特征的快速老化模型, SAMP8小鼠生后2-3月即开始出现学习记忆功能衰退, 8-10月龄时学习记忆功能明显低下, 同时伴有机体多系统的衰老现象。SAMP8小鼠海马组织在2-3月龄时即可出现类似于老年斑的颗粒物质, 主要含有与星形胶质化密切相关的类似于晶体的退行性改变的物质。此类动物模型与AD具有如下相似的病理特征[4]: (1) 脑内Aβ淀粉样蛋白沉积。 (2) 脑内与氧化应激相关酶的活性及线粒体功能的改变。 (3) 脑内葡萄糖代谢的三羧酸循环异常。 (4) 免疫功能障碍等。目前SAMP8已被广泛应用于阐明学习记忆功能障碍与否的基本机制, 用于评价干预老化关联的疾病和改善学习记忆机能药物。

2 转基因动物模型

转基因动物模型是建立在遗传学说基础上的。虽然AD的发病尚未清楚, 但已有大量研究表明, 其发病与脑内多种基因密切相关[5], 如淀粉样前体蛋白 (APP) 、早老素 (PS) 、载脂蛋白E (Apo E) 、A-巨球蛋白基因等。绝大多数转基因动物模型能够复制出类似AD病的部分病理变化, 开始于1995年美国公司成功建立了转移基因AD小鼠模型, 即将人体异常App基因插入小鼠胚胎细胞。转基因动物模型可应用于研究淀粉样蛋白变性疾病和认知功能障碍的AD病, 也可应用于APP表达功能紊乱相关的AD病理改变的关系及其分子机制的研究。其中单基因转基因动物模型有APP转基因模型、tau转基因模型、PSI转基因模型;目前已有两基因甚至三基因突变的小鼠模型的构建[8], 如Apo E转基因模型、Aβ与tau的双重转基因模型、AP和PSI两种突变基因制作淀粉样蛋白沉积的双重转基因模型等。有学者应用Tau突变和APPsw突变的基因转录到小鼠中, 其后代为双重转基因鼠 (JN PL3) , 边缘叶和嗅皮质区出现NFT的病理改变[9]。单基因转基因动物模型模拟了AD的部分神经病理学特征, 但是其中只有少数模型观察到了学习记忆功能障碍[8]。有文献报道[8]多种转基因组合方法可以非常成功模拟AD病理变化和行为学改变特征, 是较为理想的AD动物模型, 较单因素模型它更能体现疾病本身所固有的复杂性和病变的广泛性, 故而更接近AD的病理改变。因此, 随着医学的快速发展, 复合转基因动物模型应用前景非常广阔, 将会成为研究AD动物模型的主要趋势。

3 外源性有害物质注入模型

3.1 Aβ注入诱导动物模型

脑室内Aβ代谢产物的沉积是AD发病机制中最重要的一点, Aβ的沉积可引起神经元的局灶性坏死、神经元缺失和神经胶质增生, 从而引起相应的胆碱能神经元功能的丧失和学习记忆减退的损害, 因此有学者在实验动物脑内的海马区注射Aβ, 可以模拟AD大脑的重要病理改变, 引起Aβ脑内沉积慢性损害, 表现出了相应的认知功能障碍, 目前此模型用于研究药物对AD患者脑内Aβ沉积、神经毒性作用及细胞炎性反应等方面[10]。

3.2 铝中毒诱导痴呆模型

该模型以铝中毒假说为基础。有学者证明淀粉样蛋白基因Aβ, 可被纤溶酶原激活物裂解产生非淀粉样蛋白基因, 混合铝后的纤溶酶原激活物的活性会降低, 因此导致了Aβ代谢产物的堆积, 这说明铝与AD的发病相关[12]。AD脑组织内铝的含量明显高于正常人, 高浓度铝对神经系统有毒性损害, 多余的铝进入大脑后参与形成神经元纤维缠结和老年斑, 使神经元变性或死亡[15]。利用这一原理, 将铝剂通过口服或脑内注射来制作痴呆动物模型, 可以观察到实验动物在行为学上出现一系列的行为异常, 如动物学习记忆功能减退和认知障碍等。因此铝中毒诱导的模型在现在AD动物模型中得到较为广泛的应用。但有文献报道[17], 铝造成的动物模型只出现了部分AD神经病理改变, 其形成的神经纤维缠结与AD患者明显不同, 同时发现模型小鼠的中枢神经胆碱能活性未降低。因此, 利用铝中毒诱导痴呆模型应用于AD病的研究还需要更进一步完善。

3.3 冈田酸 (OA) 慢性损害AD模型

冈田酸 (OA) 对蛋白磷酸酯酶2A (protein phosphatase 2A, PP2A) 和蛋白磷酸酯酶1 (PP1) 有选择性抑制作用, 在脑室内长期堆积可引起神经细胞的变性、坏死, 且可促进脑内与AD相关的Aβ淀粉样沉积斑块以及NETS异常磷酸化tau蛋白的形成, 从而引起一系列的学习记忆和认知功能等行为学改变[18]。因此将OA注入脑室建立的动物模型可引起AD的SP和NFT这两大病理改变。有多位学者通过实验证实脑内注射OA可以诱导大鼠学习记忆能力的降低, 其可能机制是OA导致胆碱能神经元损伤, 功能低下, 以及反应性星形胶质细胞的增生肥大[19、20]。因此OA注射诱导建立神经元Tau蛋白过度磷酸化的大鼠模型, 可广泛应用于AD发病机制的研究和治疗药物的筛选。

3.4 胆碱能M受体阻断动物模型

AD患者体内乙酰胆碱含量较正常人偏低, 胆碱能神经系统功能存在障碍[21]。基于这一理论, 经皮下或腹腔注射胆碱能M受体阻滞剂后, 可竞争性结合胆碱能结合位点, 实验动物可出现胆碱能神经系统障碍的一系列行为学改变, 如记忆力下降、认知障碍等, 但此种造模方法属于可逆性的阻断乙酰胆碱M受体, 而AD的发生是不可逆性损伤, 且此种模型缺乏AD病的典型病理特征如老年斑、Aβ代谢产物沉积等, 这说明与AD的发病机制不完全相同。但此种造模方法简便易行、费用较低, 不失为一种较为适用的AD模型建立方法, 有比较广泛的应用前景。

4 损伤性动物模型

基于“胆碱能假说”, 通过损毁与学习记忆和认知功能有密切联系的Meynert基底核或者阻断海马通路以达到破坏胆碱能及非胆碱能的传入纤维, 以制备AD动物模型。此种模型可用于观察动物脑内发生的一些神经病理学损害, 以及监测实验动物的行为学及神经化学方面的改变, 此类模型的脑组织老化相关酶没有显著性升高[21], 这与我们研究的老年性阿尔茨海默病发病年龄及病理特点不相吻合, 如果要应用于实验还需要做进一步的努力。

5 展望

阿尔茨海默病的常见诊断方法 第9篇

1984 年,美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会( NINCDS-ADRDA)制定阿尔茨海默病临床诊断标准[4],包括医师检查记录、临床检查、神经心理学测验和实验室评价。随着医学技术的不断发展,2011 年NINCDS-ADRDA对其进行重新修订,新版诊断标准中明确了生物学标记在疾病诊断中的重要性[5]。

1 临床表现

目前AD诊断仍主要依靠患者临床表现。AD病程较长,临床上基本分为早期、中期、晚期3 个阶段。AD 3 个阶段主要临床表现见表1[6]。

有关阿尔茨海默病基本可概括为以下十大危险信号[6]: ( 1) 渐近性记忆力减退; ( 2) 不易处理熟悉事物; ( 3) 语言表达困难; ( 4) 视空间出错; ( 5) 判断力减退; ( 6) 理解能力下降; ( 7) 物品乱放; ( 8) 情绪不稳,行为异常; ( 9) 性格改变; ( 10) 失去行为主动性。

1. 1 AD的重要特征

AD主要表现为逐渐发生的记忆障碍或遗忘,这也是AD最常见的首发症状,主要表现在近记忆方面受损明显,如患者不能记起当天发生甚至是刚发生过的事或者是刚说过的话,忘记贵重物件放于何处,常重复发问,反之远事记忆可相对保留。

1. 2 AD的特征性表现

AD最具特征性的表现是认知功能障碍,病情进展与其严重程度呈正相关。

1.2.1语言功能障碍

表现为语言常发生中断,口语冗赘,喋喋不休; 早期可保持语言理解力,与人交谈无碍,后期渐渐显出无法理解而导致交谈能力减退,不能执行指令,无法正常查阅文章,最后出现完全性失语。

1.2.2计算能力障碍

表现为计算能力减弱,如常弄错价格或算错账目,最后连最简单的计算(如1+1=2)也出现错误。

1.2.3视空间功能受损

表现为定向力障碍; 早期经常不认路而导致走失,不认识家门,东西南北方向分不清,穿衣出现问题,最后连最简单的工具( 如筷子、汤匙等) 都不会使用。

1.2.4失认及失用

表现为不认识熟悉之人,且产生镜子征( 即患者对着镜子里自己的影子说话) ; 不能正确地完成运用动作,如按指令刷牙、划火柴和点烟等。

1. 3 AD的精神、心理表现

AD患者常出现抑郁、淡漠、焦虑等精神障碍。患者精神不集中,自主性降低,常自言自语,有时出现莫名其妙发笑,害怕一个人独处; 部分患者可出现思维障碍,如产生幻觉、错觉,也可出现行为障碍,如性格改变、性情急躁、具有攻击倾向等。另外,少数患者也可表现为贪食、失眠等。

2 影像学检查

目前临床上磁共振成像( magnetic resonance imaging,MRI) 在AD诊断方面应用最为广泛。AD影像学表现大致可概括为以下几点: ( 1) 脑萎缩,脑白质变性; ( 2) 脑沟增宽加深,脑回变窄,脑室扩大; ( 3) 脑皮质变薄[2]。在目前现有的影像学检查手段中,MRI能够清晰地显示脑部解剖结构,分辨率极高,对AD的诊断意义也最大。利用MRI的T1W1 成像技术,能显示脑萎缩等结构改变,主要集中在内颞叶结构,其中又以内嗅皮质最为明显[7]。MRI体积测定对诊断AD的敏感度、特异度等均较高,同时能够在一定程度上鉴别诊断AD与皮层下缺血性痴呆[8]。海马体积测量意义更大,其体积缩小可作为AD的临床指标之一[9]。海马体积的变化主要以其头部变化最为显著,体部次之[10]。

现有研究将能够测量大脑结构的MRI联合使用人工神经网络来辅助诊断AD[11],其主要内容包括以下几个步骤: ( 1) 测量体积,主要指标有杏仁核、海马、内嗅皮层、颞叶及侧脑室颞角; ( 2) 按一定的要求,将所得数据进行处理; ( 3) 应用相关数据处理软件( 如SPSS软件等) 进行统计学分析,得到数据分析结果。人工神经网络诊断AD的敏感度、特异度和准确度均在95% 以上,这或许会成为诊断AD的一种有用及可靠的方法。

随着科学技术不断发展,许多先进的影像学检查手段逐渐出现,其中正电子发射计算机断层扫描( positron emission tomography,PET) 的应用日益增多。其原理是利用提前注入体内的放射线同位素在人体经过一定的代谢过程后,产生相应的反应产物,可被检测器探测到,传输至计算机后产生所需要的结果。目前PET-CT( 即将能定位病灶的CT与提供病灶代谢信息的PET结合) 在临床应用较为广泛,技术也较为成熟,对肿瘤检查、癫痫灶定位、AD早期诊断等均有重要意义。目前对于MRI-PET( 即将PET与MRI结合)[12,13]的研究越来越多,该技术最大程度地融合了两者的优点,提高了病灶的探测能力,对于中枢神经系统疾病的诊断有重要意义。

3 脑脊液检查

辅助诊断AD的脑脊液检查指标虽然比较多,但因检查方法受限、指标本身临床意义不明、可信性有待证实等因素,应用尚不广泛,现临床应用较多的有 β-淀粉样蛋白( β-amyloid,Aβ) 和tau蛋白。

3. 1 Aβ

Aβ 是由淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein,APP) 经 β-分泌酶和 γ-分泌酶依次水解后生成的[14]。Aβ 沉积形成神经炎性斑块,这就是影响较广的Aβ 级联假说[15]。

Aβ 主要有Aβ1 ~ 40、Aβ1 ~ 42 和Aβ1 ~ 43 3 种类型,不同的类型分子结构均不同,这与其是否具有神经毒性密切相关。其中Aβ42 /43 为 β-片层结构,更容易聚集形成沉淀,因此具有更强的神经毒性[16]。正常情况下脑部大多数为Aβ40,约占总数的90% ,而Aβ42 /43 数量相对较少[17]。病理情况下,AD患者脑内Aβ42 /43 增多[18],在脑内沉积引起一系列病理改变且损害乙酰胆碱系统,在经过Aβ 的级联放大效应后,最终导致神经元减少、递质异常,从而引发临床相应症状。通过检测Aβ42 /43 可辅助诊断AD,Aβ43 对AD的诊断意义更大,其可能比Aβ42 具有更强的神经毒性[19],但仍需要进一步研究。

3. 2 tau蛋白

AD除了上述的 β 淀粉样蛋白学说外,还有一种流传较广的学说———tau蛋白学说。

AD患者脑组织中tau蛋白过度磷酸化,磷酸基团较正常情况下大量增加[20],这也就形成了神经原纤维缠结这一特征性病理改变。tau蛋白释放增加,导致总tau蛋白( T-tau) 数量随之升高。tau蛋白过度磷酸化导致与微管亲和力下降,微管溃变,神经元结构出现异常,最终死亡[21]。由此可见,对于辅助AD诊断的生物标志物,总tau蛋白和磷酸化tau蛋白( P-tau) 是值得考虑的[22]。

3. 3 Aβ 联合tau蛋白

Aβ 与tau蛋白存在相互作用,Aβ 能诱导tau蛋白过度磷酸化,而Aβ 所致的记忆损失和行为缺陷依赖于tau蛋白的分子功能[23]。实验证明将这两个生物标志物联合检测比单个生物标志物检测具有更高的敏感度和特异度[22]。

4 量表

现今量表已成为诊断AD的工具之一,在临床应用较广泛,一方面可用于帮助诊断,评判病情严重程度,另一方面也可判定治疗效果。

4. 1 简易智力状态检查量表( MMSE)

MMSE临床应用最多、最广泛,多用于老年人,主要用于初步筛查和判断痴呆严重程度,具有敏感性好、简单易行、信度良好等优点[24]。但同时存在一定的缺点,如受教育程度、语言等干扰因素的影响,有假阳性、假阴性的可能[25]。因其方法简单,故适用于社区和基层。

4. 2长谷川痴呆量表( Hasegawa dementia scaale,HDS)

HDS是在日本民族社会文化背景基础上编制的。因中日两国文化背景相仿,故在我国也有一定的可适用性,且其操作简单,相较于MMSE干扰因素较少,特异性较高,因此使用较普遍[24]。

4. 3 Blessed痴呆量表

Blessed痴呆量表主要检查记忆力( 包括近记忆和远记忆) 和注意力等AD早期指标,敏感性好,且量表内部一致性良好[24]。此量表与MMSE有一定的重复性。

4. 4成套神经心理测验( neuropsychoiogical test battery,NTB)

此方法优点[26]是评估较为全面,主要针对认知功能方面,干扰因素较少,但缺点是所需时间过多。目前此方法尚未在我国使用。

4. 5Hachinski缺血指数量表( Hachinski ischemic scale,HIS)

可用于对血管性痴呆和阿尔茨海默病的鉴别诊断[27]。HIS检测项目主要来源于临床实践经验,因此评估同时需要了解患者的既往史、现病史、临床表现及辅助检查结果等。

辅助AD诊断的相关量表种类繁多,因此选择具有一定的难度,应根据检测项目,结合临床具体情况合理应用。

5 脑电图( EEG)

AD患者脑电生理会发生异常,这一现象源于其相关病理改变。脑电图与AD的这些病理改变密切相关。

正常成人脑电图基本波频率多数属于 α 波范围( 即8 ~ 13 Hz) ,也有约6% 的正常人的脑电图显示以β 波为基本节律。正常情况下,β 波( 14 ~ 30 Hz) 和 θ波( 4 ~ 7 Hz) 均较少,无明显 δ 波。而AD患者脑电图[28]会发生改变,主要是 α 节律变慢,δ、θ 波活动增多。这是因为其大脑神经细胞的数量和锥体细胞树突均随年龄增长而减少,顶树突逐渐变细,树突的平均长度减少,分枝也减少所致。

研究显示,多种检测方法同时使用能够提高诊断的准确性: 影像学检查MRI与脑脊液检测联合应用,其诊断灵敏度达84. 20% ,特异度50%[29]; 将MRI、脑脊液检测和神经心理学测验相结合,其灵敏度高达96. 43% ,特异度48. 28%[30]。

6 展望

我国是个人口大国,且近年来人口老龄化日趋严重,AD患病率逐年升高,已成为威胁老年人健康的重要原因之一。有关AD的发病机制目前尚不明确,针对其治疗也尚缺乏有效的药物,所以早期诊断至关重要。上述所阐述的5 种诊断方法各有优缺点: ( 1) AD患者的临床表现有一定的显著性,较容易判别,但AD的临床症状远远延后于疾病实际发生的时间,可能会造成治疗延误; ( 2) 影像学检查无创伤性,敏感性、特异性均较高,但对于无临床症状的早期患者,尚未发现可靠的影像学特征,且费用昂贵,不利于早期诊断;( 3) 虽然目前可供参考的生物标志物较多,有些标志物在早期也有一定的诊断价值,但也存在取材较困难,脑脊液的采取有一定的创伤性等问题,且有些指标的检测可行性受限、可信性不明,甚至存在伦理问题[31];( 4) 目前已知的量表种类繁多,合理、联合应用对AD的早期诊断及鉴别诊断具有重要意义,但也存在一定的干扰因素,导致结果偏差。

综上所述,针对AD的早期诊断,合理应用生物学标志物、影像学检查、神经心理学测验等方法,建立较完善、有效的诊断方法迫在眉睫; 将其应用于临床,是阿尔茨海默病研究的重要目标[32]。

摘要：阿尔茨海默病(AD)是脑部功能发生衰退导致的一类疾病,常表现在记忆力、智力、性格、日常生活能力等多方面,发现时常处于中晚期,目前尚无有效的治疗方法,所以早期发现、早期诊断、早期治疗至关重要。作者主要综述AD的一些诊断方法。