毒理学范文

毒理学范文（精选6篇）

毒理学 第1篇

管理毒理学（regulatorytoxicology）：是现代毒理学的主要组成部分，是将毒理学研究成果应用于外源化学物质危害管理的应用学科。管理毒理学包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，为保护健康和环境决策提供毒理学支持。

良好实验室规范（GLP）：是优良实验研究规范的简称，是针对药品、食品添加剂、农药、化妆品及其他医用物品的毒性评价的管理法规。GLP专指毒理学安全性评价实验室的管理 3R原则：替代replacement、减少reduction、优化refinement

安全性（safety）：是指在规定的条件下暴露某种因素不产生损害作用的实际确定性，即实际无危险或危险度可为社会接受，安全性是危险的倒数

安全性评价（safety evaluation）：是管理毒理学的重要内容，是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学

1暴露可能是受控制的情形中○2物暴露对人体和人群的健康是否安全。安全性评价常用于：○

新化学物或新产品生产、使用的许可和管理。毒理学安全性评价程序的基本内容：

1收集样品有关的基本资料○2了解样品的使用范围○3选用人类实（1）试验前的准备工作：○

4选用细胞、5待测样品应一次提供足够实验用的数量○6际接触和应用样品的形式○实验动物○

必要时用结构-活性评价

（2）不同阶段的毒理学试验项目：第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验：主要是测定LD50或LC50,对受试物的急性毒性进行分级,为其他试验的剂量设计提供参数,根据毒作用的性质、特点推测靶器官。第二阶段----重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次接触后可能造成的潜在危害,并研究受试物是否具有遗传毒性和发育毒性。遗传毒性试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变试验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析等，需要几个试验成组使用，以便观察不同的遗传学终点，提高预测遗传危害和致癌危害的可靠性。第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖毒性试验、毒动学试验：一般包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官,初步估计 LOAEL和NOAEL,预测对人体健康的危害性,并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验：目的是检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用,确定靶器官,探讨中毒机制,获得NOAEL和LOAEL,判断受试物能否使用,为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。2对环境污染区居民的调查；○3对新药的临床4对药物毒性的临床观察；○5对中毒事故的原因调查；○6对志愿人员的试验与检测 试验；○

1各毒理学试验之间是有关联的，分阶段或分层试验的意义：○初步的试验是其他试验的基础

2为尽量减少资源的消耗，3○对于试验周期短、费用低、预测价值高的试验应给予优先安排○

4对于我国首创、一般来说，投产之前或登记销售之前必须经过第一第二阶段的试验○特别是

对其中产量较大、使用面广、接触机会多的化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或化学致癌可能性者，必须进行全部四个阶段的试验

1遵循有关机构的毒理学安全性评价指南○2必须建立严格的制度，安全性评价需注意的问题：○

对研究全过程进行质量监控/保证；全面贯彻执行GLP，所有试验方法有一套细则，即标准

3在实验设计阶段和实施阶段贯彻3R原则○4毒性试验应达到毒理学评价试验操作规程SOP○的基本母的，并在所得结果的基础上进行安全性评价且可作为健康危险评定中危险识别的依5注意毒理学试验方法的局限性：a每一项毒理学试验都有其自身的特点和观察终点，但据○

都不能反映其全部的毒理特性，b反应停、三聚氰胺事件，c从动物试验的结果外推致人的不确定性。

危害（hazard）：是指当机体、系统或（亚）人群暴露是可能产生有害作用的某一因子或场

景的固有性质。

危险度(risk)：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。

危险度分析（risk analysis）：是指对机体、系统或（亚）人群肯呢个暴露与某一危害的控制过程；有三部分组成：危险度评定、危险度管理与与交流。

危险性分析的目的：是预测危险和控制危险；确定可接受危险度、为政府决策、管理和卫生标准制定提供依据。危险副管理（risk management）：依据危险度评定的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。危险度管理包括3个要素：危险性评价（即危险-效益评价）、扩散和暴露控制、危险性检测

危险性交流（risk communication）：是危险度评定者、危险性管理者、消费者和其他有关各方面之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流。危险性交流贯穿于危险性评定的各个阶段。

毒理学 第2篇

课程：食品毒理学

学院：食品科学与工程学院姓名：王法鹏（20106463）班级：10级质检专一 指导老师：于春娣

完成时间：2011年12月19日

对鬼臼毒素及衍生物的研究现状及趋势

【摘要】鬼臼毒素是治疗尖锐湿疣最有效的天然药物之一，被美国FAD列为治

疗尖锐湿疣的一线药物；同时，鬼臼毒素在治疗白血病和肺癌等癌症中也有显著

疗效。从鬼臼毒素资源植物考证、鬼臼毒素的研究现状两个方面阐述了目前鬼臼

毒素的研究概况，旨在为鬼臼毒素资源植物的合理开发利用提供科学依据。从鬼

臼的药源分析到分离鬼臼毒素；从生物合成到植物细胞培养技术增加产量的应

用；从构效关系的研究到药理活性研究已成为热点一本文综述相关研究的最新进

展。

【关键词】鬼臼毒素资源植物研究现状衍生物研究现状。

Treatment of condyloma acuminatum of podophyllotoxin is one of the most effective

natural medicines, is the United States FAD for treatment of condyloma acuminatum

of first-line drugs;at the same time, Podophyllotoxin in the treatment of leukemia and

lung cancer and other cancers also have a significant effect.From podophyllotoxin

plant resources research, podophyllotoxin research present situation two aspects of the

current research situation of podophyllotoxin as podophyllotoxin plant resources, to

provide scientific basis for the rational development and utilization of.From

podophyllum medicine source analysis to the separation of podophyllotoxin;from the

biosynthesis of plant cell culture technology to increase the yield of application;from

the structure-activity relationship studies to pharmacological research has become a

hot one this paper reviews the new research progress of related.[key word]Podophyllotoxinplant resourcesresearch statusderivativesresearch status.一、前言

鬼臼毒素，早在1880年就从美洲桃儿七的树脂中分离结晶性成分PT，于

1960年合成品一依托泊苷和替尼泊苷，1971年临床应用，1983年先由美国FDA

批准上市，2002年杨显志等 从云南境内的桃儿七南方山荷叶和川八角莲等植物

中，分离到6株能产PT的内生真菌，为生物合成到植物细胞培养技术增加产量

提供了条件。鬼臼类中药，应用历史悠久，早在《神农本草经》中就有记载。我国目前所用鬼臼类生药，主要包括八角莲属、桃儿七属及山荷叶属多种植物的根

茎及根，具有祛风湿、活血止痛、镇咳平喘、祛痰等功能，近年来研究表明，鬼臼类中药主要成分为鬼臼毒素类芳基四氢萘木脂素,具有较强的抗肿瘤、抗病毒活性，鬼臼黄酮及部分树脂具有镇咳、平喘、祛痰、抑菌作用嘲。临床用鬼臼毒素的半合成衍生物VP—

16、VM—26等治疗小细胞肺癌、淋巴癌、白血病、睾丸癌等问。

二、鬼臼毒素的资源植物及其功效研究

1、鬼臼毒素植物来源

历代本草及药物典籍中亦多有鬼臼的记述，我国有小叶莲为小檗科植物鬼臼的干燥成熟果实“墨地”药用。近代文献中将鬼臼的原植物定为桃儿七。陈毓亨教授考证我国古代所谓鬼臼不是桃儿七，主要种类是八角莲或六角莲，且将鬼臼类植物系统整理，确认其隶属于小檗科，包括八角莲属、桃儿七属、山荷叶属，三属12种植物，我国有10种。

2、药物功效研究

根据市场调查，我国鬼臼仍以民间药用为主，市场上药以59％来源于八角莲，29％来源于桃儿七，7％为南方山荷叶。桃儿七的生药民间叫“鬼臼”。玉簪始记于《本草纲目》以民间鬼臼药用。中医治疗恶性肿瘤主张“辨病辨证”相结合，对脑胶质细胞瘤和胸部肿瘤的剂量可大一些，而对肠胃道肿瘤剂量要小一点，确有一定疗效。对良性肿瘤如子宫肌瘤也有效。

三、鬼臼毒素研究现状

鬼臼毒素是一类具有显著抗肿瘤活性的天然产物，木脂素是一类具有显著细胞毒性的天然活性物质，这类物质主要包括鬼臼毒素、表鬼臼毒素、去甲鬼臼毒素、α—足叶草脂素、β—足叶草脂素、5—甲氧基鬼臼毒素、锡金鬼臼毒素及酮基本木脂素等成分。鬼臼根茎中含有PT、脱氧PT、去氢PT和苦足叶素及苷类物质。鬼臼木脂类及它们的苷类都有抑制癌细胞增殖作用，这类木脂类的细胞毒性主要在于强烈的纺锤体毒性。PT类和微管蛋白结合，致使复制后的染色体不能分离。PT及衍生物因细胞毒性而具有抑制癌细胞增殖的作用，其机理是① 抑制细胞微管聚合，使细胞分裂停止在中期。阻止有丝分裂 ；②抑制拓扑异构酶II活性。形成稳定的DNA拓扑异构酶II一药物分子复合物，造成DNA双链或单链的断裂，导致DNA异常重组；③抑制细胞对胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤等各类核苷的摄取，从而抑制细胞DNA、RNA以及蛋白质的合成。此外，PT及衍生物都有相连的两个芳香环，能让活泼的氧自由基形成，干扰细胞氧化还原系统。

1、鬼臼毒素类药物的特性与功能

20世纪40年代首次报道鬼臼毒素具有秋水仙碱的作用，并进一步证实鬼臼毒素具有强抗癌活性。60年代中期VP16—213和VM—26问世，临床测试具有广谱抗癌活性：对小细胞肺癌、皋丸癌、白细胞癌、淋巴肉瘤、神经胶质瘤、霍杰金氏症等多种癌症有特殊疗效。

2、鬼臼毒素的作用机理及构效关系

人们对鬼臼毒素抗癌药物进行了研究，在构效关系、作用机理等方面取得了一些进展，并已深入到分子水平。研究表明，鬼臼毒素衍生物由于结构的不同存在2种不同的作用机理；4ˊ位为甲氧基的鬼臼毒素衍生物主要作用于微管而抑制细胞的有丝分裂，使其停止于M期，即阻止微管蛋白形成微管；4ˊ位为羟基的鬼臼毒素衍生物则是通过DNA拓扑异构酶Ⅱ而起作用，使细胞周期终止于G期(DNA合成前期)鬼臼类木脂素还能抑制细胞对胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘧啶、鸟嘧啶等各种核苷的提取，从而抑制细胞DNA、RNA以及蛋白质的合成。

3、天然鬼臼毒素的获得途径

从植物中直接提取鬼臼毒素，在目前看来还是最有效、最经济、最迅速的办法，但也有许多亟待解决的问题，包括资源、持续供给和生态学问题，而且产品的分离纯化步骤繁多、复杂，也是最难解决的问题之一。植物细胞组织培养分化难度大、细胞培养中细胞生长与产物均不稳定，一时无法实现大规模工业化生产。特别是为了适应随着传统中药就要尽可能地逐步做到含单一明确成分的单方，这固然可以通过提纯技术的提高来实现，但如果能够寻找到鬼臼毒素高含量的新资源，则显然更有助于提高经济效益，而利用微生物生产抗生素单体的成功事例为发掘用于工业发酵生产鬼臼毒素类物质的微生物资源提供了很好的启迪。

基于某些内生真菌能产生和其宿主植物相同或相似生理活性物质的特点，对产鬼臼毒素等抗癌药用植物内生真菌的筛选，并通过真菌发酵生产可以得到活性产物。而微生物(真菌)易培养，易控制，生长快，并可通过诱变育种、细胞融合、基因工程等手段改良菌种生产性能，大幅度提高产量，组织工业化生产，因而利

用植物内生真菌发酵生产鬼臼毒素这一新途径具有十分广阔的研究开发前景。

四、鬼臼毒素的研究展望

目前鬼臼毒素的市场需求旺盛，对野生资源植物的过度采挖，导致大多野生资源植物处于濒临灭绝的境地。利用人工途径生产鬼臼毒素是破解市场供应不足和保护野生植物资源的主要途径。尽管内生真菌也可产生鬼臼毒素，但需要投入大量资金建立规模化繁殖的工厂，并且操作过程中动力消耗大，生产效率低下，因此利用内生真菌生产鬼臼毒素困难重重；在利用代谢工程手段生产鬼臼毒素方面，华盛顿州立大学Vincent Burlat教授的研究组在鬼臼毒素生物合成的分子遗传学和生物化学方面，取得了实质性的进展，已经克隆鬼臼毒素生物合成途径上多个基因，并采用异源表达并纯化重组蛋白，结合前体饲喂验证功能，证明了获得的目的基因是鬼臼毒素合成途径上的功能基因，为利用代谢工程手段实现鬼臼毒素的生产奠定了坚实的理论基础。因此，通过克隆鬼臼毒素生物合成途径上的关键酶基因，并借助载体构建手段，将其转入相应的资源植物基因组内，建立高效表达的鬼臼毒素高含量的转基因植株，成为今后开发药用植物、生产鬼臼毒素的发展趋势。

五、结语

鬼臼毒素具有显著的生物活性，在治疗肿瘤．外用治疗尖锐湿疣、牛皮癣有一定疗效。桃儿七、八角莲均属于我国的濒危药用植物，植物体内含有木脂素类化合物，具有广泛的生理活性，经济和药用价值都比较高，尤其是在针对肿瘤的治疗上有广泛的应用前景。但是由于鬼臼毒素资源植物资源量较少，生长速度缓慢及生态保护问题，制约了天然药物的进一步开发。利用代谢工程技术，将其生物合成途径上的关键酶基因进行克隆，并转入其受体植物内，建立鬼臼毒素高效表达的植株，对保护鬼臼毒素植物资源和保证药物供应等有重要指导意义，并为开发植物药生产的新途径提供科学依据。

【参考文献】

【1】尚明英,李萍,蔡少青.秕鳞八角莲的化学成分研究.中草药,2000,31(6)

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【3】中国医学科学院药物研究所.中药志(第一册).北京:人民卫生出版社.1977

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【5】潘晓辉,王琳,王好东.鬼臼类木脂素抗肿瘤药物研究进展.安康师专学报,1999,11(3)

【6】冯国宜.抗癌植物资源与天然产物研究.湖北民族学院学报(自然科学版),2001,19(3)

【7】高荣,田喧,张兴,等.鬼臼毒素类生物活性物质的研究概况.农药学学报,2000(2)

【8】杨显志,邵华,张玲琪,等.鬼臼毒素资源研究现状.中草药,2001,32(11)

【9】刘艳青,张守刚,程洁.几种鬼臼毒素类物质生物活性的研究.毒理学杂志,2005,19(A03)

【10】王莉莉,周应军.抗癌物质鬼臼毒素及其衍生物研究进展.国外医药(植物药分册)，2006,21(1)

【11】潘琦,陈绍瑗,姜维梅.八角莲的愈伤组织和组培根及野生根状茎的鬼臼毒素含量比较研究.浙江大学学报(农业与生命科学版),2006,32(1)

氯倍霜毒理学研究 第3篇

1资料与方法

1.1 实验材料

氯倍霜及空白基质 (南通市皮肤病性病防治所制剂室提供) ;2, 4-二硝基氯苯 (中国医药公司北京分公司提供, 将其配成1%的致敏浓度和0.1%的激发浓度) ;白色豚鼠, 体质量300～400g, 雌雄各半[南通大学实验动物中心提供, 合格证号:SCKX (苏) 2002-005];实验室温度: (25±1) ℃, 相对湿度:70%。

1.2 急性毒性试验[3]

1.2.1 豚鼠皮肤准备:

给药前24h用电推剪将豚鼠背部脊柱两侧毛剃去, 去毛面积约40cm2, 去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而受伤, 如受伤的皮肤不宜用于完整皮肤的毒性试验;破损皮肤的制作系采用注射针头将去毛消毒皮肤划破, 以有渗血为度。实验动物称质量。

1.2.2 分组与剂量设置[4]:

实验动物共分5组, 每组10只, 其中1组为对照组 (空白基质组) , 4组为实验组即完整皮肤2个剂量组、破损皮肤2个剂量组。与人用量等效时, 豚鼠用量为:1.73×104cm2×0.25g/5cm2×0.031÷532cm2=0.05g/cm2, 其中1.73×104cm2为人的体表面积, 0.25g/5cm2为人使用的推荐剂量, 0.031为豚鼠与人按体表面积折算的等效剂量换算系数, 532cm2为豚鼠体表面积。低剂量组动物给予0.05g/cm2 (总量2g) 涂布, 高剂量组动物给予0.2g/cm2 (总量8g) 涂布, 对照组给予0.2g/cm2空白基质。

1.2.3 方法与观察:

实验时, 将受试物均匀涂于动物背部脱毛区或脱毛破损皮肤区, 用消毒纱布和胶布将涂药区覆盖固定。给受试物24h后, 用温水除去残留的受试物, 去除受试物后1、24、48、72h至第7天, 记录实验动物的体质量, 观察动物饮食、皮肤、毛发、眼睛的变化、呼吸、中枢神经系统、四肢活动等是否有中毒表现, 若遇动物死亡, 应及时尸检和肉眼观察, 必要时进行病理学检查。

1.3 皮肤过敏试验

1.3.1 分组:

将豚鼠按体质量、性别随机分成3组, 每组10只, 雌雄各半, 第1组给氯倍霜, 第2组给空白基质, 第3组为阳性对照组 (给1%2, 4-二硝基氯苯) , 于给受试物前24h将豚鼠背部两侧毛去掉, 去毛面积每侧约3cm×3cm。

1.3.2 致敏接触:

取氯倍霜0.1g涂于动物左侧脱毛区, 用1层油纸及2层纱布覆盖, 以胶布固定, 持续6h, 第7天和第14天以同样方法各重复1次, 共计3次, 空白基质与阳性对照组方法同上。

1.3.3 激发接触:

于末次给受试物致敏后14d, 将氯倍霜0.1g、赋形剂0.1g和0.1%2, 4-二硝基氯苯0.1ml分别涂于相应动物的右侧脱毛区, 6h后去掉受试物, 即刻观察, 然后于24、48、72h再次观察皮肤过敏反应情况, 参考文献的皮肤过敏反应程度的评分标准给予评分, 同时注意观察动物是否有哮喘、站立不稳等全身性过敏反应;按公式计算致敏反应发生率:致敏反应发生率=有过敏反应动物数 (不论轻重) /动物总数×100%, 按致敏发生率推断致敏性。

1.4 皮肤刺激性试验

1.4.1 一次给药的皮肤刺激试验:

豚鼠皮肤准备方法同“1.2.1”。实验分为完整皮肤组与破损皮肤组, 每组8只豚鼠, 采用同体自身左右对比, 左侧去毛区涂氯倍霜1g, 右侧去毛区涂基质作为对照, 用纱布和胶布固定, 给受试物24h后, 用温水去除残留受试物, 去除受试物1、24、48、72h肉眼观察, 记录涂药处有无红斑和水肿等情况, 按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。

1.4.2 多次给药的皮肤刺激试验:

试验方法与观察仍按1次给药试验进行, 但每天给药1次, 连续1周, 去除受试物1、24、48、72h后肉眼观察, 记录各组受试物和基质的平均反应分值, 按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。

1.5 评分标准

1.5.1 刺激性症状评分标准[3]:

红斑勉强可见为1分、中度红斑为2分、严重红斑为3分、紫红色红斑并有焦痂形成为4分, 水肿勉强可见为1分、皮肤隆起为2分、轮廓清楚水肿隆起约1mm2为3分、水肿隆起>1mm2并范围扩大为4分。

1.5.2 刺激性强度评判标准[3]:

分值<0.5为无刺激性, 分值<2.99为轻度刺激性, 分值<6.0为中度刺激性, 分值≥6.0为强刺激性。

1.6 统计学方法

计数资料以率 (%) 表示, 统计学处理采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 急性毒性试验

去除受试物1h开始观察, 直至第7天, 实验动物活动自如, 觅食正常, 涂药处皮肤毛发光泽正常, 眼与黏膜无变化, 呼吸无异常, 中枢神经系统无异常表现;豚鼠无全身中毒反应, 无1只动物死亡, 表明氯倍霜小剂量 (2g/40cm2) 和大剂量 (8g/40cm2) 外用时未出现任何急性毒性反应。

2.2 皮肤过敏试验结果

阳性致敏物2, 4-二硝基氯苯组动物在激发给药6h后, 有轻度与中度红斑出现, 但无水肿形成, 其致敏反应发生率为60%, 而氯倍霜与基质对照组动物在激发用药后, 均无红斑与水肿形成, 致敏率为0, 提示氯倍霜不产生过敏反应, 见表1。

2.3 一次给药的皮肤刺激试验

氯倍霜与基质一次给药对完好皮肤与损伤皮肤的平均反应分值无明显差异 (P>0.05) , 其中对正常皮肤组动物, 氯倍霜与基质的平均反应分值均<0.5分, 表明两者对正常皮肤无刺激性;对破损皮肤组动物, 氯倍霜与基质的平均反应分值在用药后1h和24h均>0.5分, 但<2.99分, 表明两者对破损皮肤有轻度刺激性, 给药后48h, 这种刺激性消失, 见表2。

2.4 多次给药的皮肤刺激试验

氯倍霜与基质多次给药后对完好皮肤与损伤皮肤的平均反应分值无明显差异 (P>0.05) , 其中对正常皮肤组动物, 氯倍霜与基质的平均反应分值均<0.5分, 表明两者对正常皮肤无刺激性;对破损皮肤组动物, 氯倍霜与基质的平均反应分值在用药后1h、24h和48h均>0.5分, 但<2.99分, 表明两者对破损皮肤有轻度刺激性, 给药后72h, 这种刺激性消失, 见表3。

3讨论

倍他米松具有抗炎、抗过敏及止痒作用, 外用适用于非感染性、炎性及瘙痒性皮肤病, 可降低毛细血管壁和细胞膜的通透性, 减少炎性渗出, 减轻组织的炎性反应[5]。薄荷脑具有局部的止痛、止痒和收敛、温和的防腐和抑菌的作用[6], 氯霉素为一广谱抗菌药, 与薄荷脑可协同起到防止瘙痒所致皮肤损害而引起感染的作用。以上药物合理配伍制成本霜剂, 治疗瘙痒性皮肤病可起到标本兼治的作用。透皮促进剂氮酮和二甲亚砜的加入[7], 使本制剂的抗菌、镇痛、抗炎作用进一步增强。笔者发现, 氯倍霜无急性皮肤毒性反应, 反复致敏后使用也无皮肤与全身过敏反应, 1次或多次用药对完好皮肤无刺激性反应, 对破损皮肤有轻度刺激性, 但用药48h或72h后, 这种轻度刺激反应自行消退, 为临床安全用药提供了实验依据。

参考文献

[1]赵辨.临床皮肤病学[M].3版.南京:江苏科学技术出版社, 2003:607.

[2]丁晓云, 盛国荣.正交设计优选氯倍霜配方的试验研究[J].中国医院统计, 2007, 14 (4) :299.

[3]中华人民共和国卫生部药政局.新药临床前研究指导原则汇编 (药学、药理学、毒理学) [S].1994:204.

[4]徐淑云.药理实验方法学[M].3版.北京:人民卫生出版社, 2001:1 861-1 862.

[5]国家药典委员会.临床用药须知 (化学药与生化药卷) [M].北京:人民卫生出版社, 2005:958.

[6]王浴生.中药药理与应用[M].2版.北京:人民卫生出版社, 2000:1 240.

法医毒理学趣谈 第4篇

一个英国女厨在无意中推动了现代法医毒理学的发展。

1815年6月26日早晨，伦敦西门纽盖特监狱外的绞刑台上，20岁的厨娘埃丽萨·芬宁弓着身子向监狱牧师耳语。一些旁观者以为，发自她灵魂的恐惧最终迫使她承认了自己所犯下的死罪。然而，事实恰恰相反。监狱牧师后来透露，芬宁当时其实是在为自己的清白做最后一辩。

芬宁案的案情是：芬宁是当地的法律文件代书人罗伯特·特纳雇佣的厨娘。一天夜晚，罗伯特夫妇、罗伯特的父亲、一名女佣，以及两名学徒在吃了芬宁做的布丁（一种英国传统食品，以蛋、面粉和牛奶等为原料制作）后，出现剧烈的胃痉挛和呕吐。法庭上，证人作证说，案发当天，在芬宁制作布丁期间，没有其他人进过厨房。证人还作证说，芬宁看起来不喜欢自己的老板。法庭最终认定芬宁是投毒者，尽管她自己也有中毒症状（这被法庭解读为，她为了避免被怀疑，也吃了一点点有毒的布丁）。芬宁被送上了绞刑架。

把芬宁送上绞刑架的关键人物是此案的专家证人——马歇尔。从一开始，他就笃信此案受害者遭到了砒霜的毒害。砒霜是最古老的毒物之一，正规名字是三氧化二砷，无臭无味，外观为白色霜状粉末，致人死命的剂量很微小。

1815年时被用来鉴别砒霜的方法主要有三种。其中最古老（也最可疑）的方法是，把被怀疑为砒霜的物质投进火炉中，闻一闻有没有大蒜味。第二种方法是还原法，其原理是砒霜受热后会失去氧，还原为砷，留下一层镜面似的沉积物。第三种方法是沉淀测试法，即向可疑溶液中添加特定的化合物，然后观察溶液颜色的改变情况。

马歇尔称，他从清洗芬宁和面用的盘子的水中得到了半茶匙白色沉积物，当他把其中一些投入火炉后，闻到了明显的蒜味。他还把芬宁做布丁剩下的一点面团置于一枚半便士的铜币上，用蜡烛加热铜币，结果也闻到了“几乎无可辩驳” 的蒜味。冷却后，铜币表面呈现“银白色”。马歇尔还称，他还请科芬园（伦敦中部一个花卉蔬菜市场）的一名化学家对他提供的样本进行了两次沉淀测试。

马歇尔向法庭提供了他的结论：这是一桩“确定无疑” 的砒霜中毒案。然而，当时英国少有的几名真正的专家之一——罗伯特·克里斯蒂森提醒说，对这类测试要多加小心，尤其是所谓的颜色改变实际上远远不明确。

当时的作家约翰·沃特金斯也对马歇尔的结论提出了质疑。他指出，如果从清洗和面的盘子中残留的少许生面团的水中真能产生半茶匙的砒霜，那么，当晚被吃掉的四个半布丁必定包含1800个砒霜颗粒，只需其中5个砒霜颗粒就足以杀死一个人。当晚仅罗伯特的妻子所吃的四分之一个布丁就能杀死10个人，而罗伯特所吃的一个半布丁足以杀死120个人。可是，此案中并没有一人死亡。沃特金斯认为，对此唯一的解释是：砒霜粉末是在面团和好之后撒进去的。芬宁并非唯一有机会作案的人，在她和面期间无人进过厨房这一点并不重要，因为砒霜完全有可能是后来被人加进面团里的。

沃特金斯还提出了几个问题：马歇尔是否检验过用于煮面团的盆子？是否检验过和面所用的水和煮面团所用的水？是否检验过烹饪所用的酱料？是否检验过牛奶罐（制作面团布丁需要加奶）？而这些问题的答案都是“否”。

马歇尔还犯了一个严重错误。法庭上，罗伯特作证说，他家的刀叉在这次事件后严重变污。法庭问马歇尔：砷是否会让铁变黑？马歇尔回答：“毫无疑问。”

事实上，19世纪初期，法庭在断案时所依赖的“专家证据”的质量大多数都很差，当时法医毒物学尚处在启蒙阶段，而大多数所谓的“专家”其实只是诊治过受害人的医生。投毒案审理尤其如此。还有一个例子。1821年，当安·巴伯因谋杀丈夫詹姆斯·巴伯的罪名受审时，当地医生詹姆斯·辛多在对詹姆斯·巴伯的胃内物进行检验后宣称：詹姆斯·巴伯死于砷中毒。然而，在“很有学问”地与人讨论了自己的发现之后，辛多又愉快地承认：“此前我从未进行过这样的检测，也从未见过他人运用过这样的检验手段。我对砷这种毒物实际上很不熟悉。”尽管如此，陪审团最终还是判处安·巴伯绞刑。

在芬宁被处决后，马歇尔成为众矢之的。为了证明自己的无辜，马歇尔出版手册宣称，他发现了许多相关事实，能够证明芬宁的罪名成立。然而，他所说的“事实”要么是道听途说，要么是造谣污蔑。

马歇尔在公众面前大丢其脸，但对芬宁来说，一切已经太晚。不过，这个女厨却在无意中推动了现代法医学尤其是法医毒理学的发展。

②砷中毒研究

到今天，砷中毒已经发展成为法医毒理学中的一个重要分支。

有关芬宁有罪与否的争论持续了至少20年之久。这桩闹得满城风雨的诉讼案引发了一场学术征战，其发起者是约翰·戈登·史密斯，前英国陆军外科医生，1828年被任命为英格兰首位法医学教授。

史密斯在伦敦大学履职后不久，就请求政府把法医学列为所有医学专业学生的必修课。在他看来，在医院里倍受信赖的医生们，对法庭的贡献却令人相当不满意。他举例说，在臭名昭著的“伯克和哈尔案”（发生在芬宁案之前几个月）中，有多达30人被杀害，他们的尸体被卖给医学院用于解剖，如果这些尸体的买家——解剖学的教师们能够从尸体识别遇害者，类似的惨案就可能不会发生了。

对史密斯来说，芬宁案就像是一个厚礼。在一次讲座中，他向听众展示了两个盒子：在一个盒子里，有一把暴露在砷中10小时的刀；在另一个盒子里，有一把在腌核桃旁边放了一些时辰的刀。前一把刀没有变黑，后一把刀变黑了。两年后，英国药剂师学会宣布，任何欲获得法医执业证者都必修为期三个月的砷中毒课程。英国皇家内科大学和皇家外科大学随即跟风。

芬宁案促进了法医毒理学研究的发展。到今天，砷中毒已经成为法医毒理学中的一个重要分支。那么，砷是怎么一回事？砷中毒又是怎么一回事？导致砷中毒的原因有哪些？怎样检测和治疗砷中毒？

长期以来，砷除了被用作毒药，也被用作药物。在传统医疗中，砷的使用时间已超过2400年。在青霉素发明之前的西方世界，砷的化合物例如撒尔佛散是广泛用于治疗梅毒的特效药（它最终被磺胺制剂和其他抗生素取代）。在许多所谓的补药里，砷也是成分之一。

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在英国伊丽莎白时期，一些妇女使用醋、白垩（粉笔）和砷的混合物来美白皮肤。其中，砷的使用目的是阻止衰老和除皱。但一些砷不可避免地被吸收进入血流中。此外，在当时人们使用的颜料中，最受欢迎的蓝宝石绿是以砷为基础的化合物。对某些颜料的过度使用，常常导致早期的艺术家和工匠偶然中毒。

在中世纪和文艺复兴时期，砷成为一种流行的谋杀方法，在当时的意大利统治阶层使用最为频繁。由于砷中毒的症状与霍乱相似，而当时霍乱频发，砷中毒常被忽略。到19世纪，砷尤其是砒霜有了一个绰号——“遗产粉”，这或许是因为等得不耐烦的继承人常使用砒霜来确保或加速自己得到遗产。在古代朝鲜，砷和硫的化合物一直是“赐药”的一种主要成分，而赐药被用来对职位高的政治人物或王室成员执行死刑。由于这些死者的社会地位和政治地位都很高，在王朝编年史中对这类赐死事件有准确的记载。这类事件通常极富戏剧性，在现在的一些韩国电视剧中也时有描述。

在今天，砷中毒已不再限于砒霜杀人或药物中毒，而是泛指由人体内砷的高含量带来的医学问题。如今砷中毒的主要形式是由天然包含高浓度砷的地下水所导致的中毒。2007年的一项研究发现，全球超过70个国家的总共超过1.37亿人可能因为饮水而受到砷中毒的影响。

下面是现代毒理学对砷中毒现象的描述。

砷中毒症状 砷中毒的最初症状是头痛、意识不清、严重腹泻和眩晕。随着中毒加深，可能会发生痉挛和指甲颜色改变。急性中毒的症状可能包括腹泻、呕吐、血尿、痉挛、脱发、胃痛等。常被砷中毒累及的人体器官是肺、皮肤、肾和肝脏。砷中毒的最终结果是昏迷和死亡。砷中毒与心脏病、癌症、中风、慢性下呼吸道疾病和糖尿病都有关。慢性砷中毒与维生素A缺乏有关，而维生素A缺乏与心脏病和夜盲症有关。饮用水中的非有机亚砷酸盐的急性毒性比有机的砷酸盐大得多。

砷中毒原因 许多地下蓄水层中都包含有高浓度的砷酸盐，长时间饮用，有可能导致慢性砷中毒。世界卫生组织认为，每升长期饮用水中0.01克砷浓度导致皮肤癌的风险为6/10000。在孟加拉国，由于复杂的地质原因，许多地区的砷含量近年来急剧增加。2000年5月，孟加拉国农业发展部部长拉赫曼称：“全国大约7000万人正受到砷污染的严重威胁……7000人已被证实砷中毒，2000万人正在饮用受砷污染的井水。”当年8月，联合国儿童基金会官员表示，砷中毒让2500万孟加拉人面临死亡或致残危险。

由于具有强毒性，砷在发达国家已经很少使用。但在一些发展中国家，砷依然是一种受欢迎的杀虫剂。此外，冶炼锌的工人和开采铜矿的工人所面临的砷中毒风险较大。近年来受到公众关注的一个问题是：大米尤其容易遭到来自土壤的砷的污染。

砷中毒诊断 通过测量血液、尿液、头发和指甲的砷含量，可以诊断是否发生了砷中毒，有助于砷中毒死亡案例的法医调查，以及环境或职业性砷污染事件调查。其中，尿液测试对于检测过去几天里的砷中毒最为可靠（对于急性砷中毒，要想获得准确的结果，需要在24～48小时内进行检测），头发和指甲测试能够反映过去6～12个月中高剂量的砷暴露。头发能储存来自血液里的微量元素，因而有可能成为砷暴露的一个生物指针。由于进入头发的元素在头发生长期间会保持自己的位置，因此化验一根头发的组成就能对砷暴露水平进行临时性评估。通过基于x射线荧光光谱学的同步加速器辐射和微粒子诱导x射线发射等较新的技术，这类生物监测就能够实现。

砷中毒治疗 化学方法能治疗砷中毒，但其重要的副作用是高血压。补充钾能降低由砒霜导致的致命心脏病风险。另外，有研究认为，大蒜中的含硫物质能清除组织和血液中的砷。因此科学家建议，生活在饮用水中砷含量高的地区的人们每天应该吃1～3瓣大蒜以预防砷中毒。

③法医毒理学

法医毒理学对震慑投毒和毒品犯罪正起着越来越重要的作用。

毒杀手段和毒品演变至今，已变得越发多样和狡猾。但魔高一尺道高一丈，今天的法医毒理学对震慑投毒和毒品犯罪正起着越来越重要的作用。以下是两个法医毒理学奇案。

从1994年6月直到1年后死亡，美国俄克拉何马州小城佩里的妇女卡罗尔·赫拉（死时53岁）因相同症状——脱水、意识不清、肾功能障碍以及慢性代谢性酸毒症（血液酸性的异常下降），到不同的医院和诊所就诊31次，住院超过12次，有23位医生为她进行过诊治。但是，所有医生都无法对她做出确切的诊断，他们只能根据她是一位具有双重极端性格障碍的狂躁-抑郁症患者，推测她服用的药物（其中包括锂）的副作用是导致她死亡的原因。

对赫拉之死的调查长达两年半之久。最终，法医毒理学家通过解剖尸体，发现赫拉的双肾和大脑里的草酸钙晶体数量很多，而这只可能是遗传性疾病或乙二醇中毒的结果。法医毒理学家最终确定：赫拉死于慢性乙二醇中毒。乙二醇常被称为抗冻剂，本身无毒，但被人体分解后的代谢产物却能致人死命。乙二醇中毒通常是事故或自杀所致。调查人员在走访赫拉的亲朋好友后，排除了她自杀的可能性。他们在调查中发现，赫拉是在1994年6月嫁给丹尼斯·赫拉之后才开始出现中毒症状的，而且在婚后一年里，只要丹尼斯外出做生意，她的身体就好转，一当他返家，她的身体很快就变差。调查人员对丹尼斯·赫拉进行了质询。几周后，他被控谋杀妻子。还没等到此案开审，他就承认了自己毒杀妻子的罪行。根据他的供述，他把少量抗冻剂放进妻子的饮料和汤里，目的是让她慢慢走向死亡，他毒杀妻子的目的是为了得到她的财产。

再来看一桩20世纪初发生在美国密歇根州的离奇案例。在婚礼举行前的一个早晨，一名年轻男子和他的未婚妻被发现死于后者家中的一张沙发上。两人的尸体僵直，脸通红，男子口中轻微出血。化学分析师怀疑两人死于氢化钾中毒。

调查人员在该男子口中发现了一块口香糖，稍后又在他家中找到了剩下的口香糖。对这块口香糖和两名死者胃内物的化学检测，发现了致命剂量的氰化钾。法庭最终认为，该男子原本只想杀死未婚妻，却低估了氰化钾的致命性，他在吻未婚妻以传递毒药的过程中误吞了一些氰化钾，结果让自己也丢了性命。

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现代的法医毒理学家运用毒物学（毒理学）及其他学科（分析化学、药物学和临床化学等）来帮助对死亡、中毒、吸毒进行医学或法学调查。法医毒理学可以对不同类型的样本进行毒理学分析，确定存在什么毒物、毒物浓度如何，以及毒物可能对人造成什么后果。下面以胃内物样本分析为例。

胃内物可能提供死者最后一餐的定性信息，有助于确定死者在死前的行踪和行为。在一个案例中，一名年轻妇女被刺杀身亡，目击者报告说她在一家快餐店中吃了最后一餐。但解剖发现，她的胃内物与这家饭店的食谱并不匹配。调查人员最终确定，她在其他地方吃了最后一顿饭。一名男子被捕——他和受害人在一起吃了她的最后一餐。

通过对胃内物的消化状态的分析，可以大致估计死亡的时间。食物通常要花几小时才会从胃到达小肠。因此，大部分还停留在胃里的饭菜，暗示受害者吃饭后不久即死亡；而排空或接近排空的胃，则暗示受害者吃最后一餐的时间距离死亡时间比较长。不过，有许多干扰因素需要考虑：食物被咀嚼的程度，食物中的脂肪和蛋白质的数量，受害人死前的生理活动，受害人死前的心情，人与人之间的生理差异，等等。所有这些因素都会影响食物通过消化道的速度。因此，病理学家通常都不愿意仅仅依据胃内物来决定死亡的确切时间。

法医毒理学常用样本

尿液 指来自于膀胱、由活人提供或在人死后提取的尿液。尿液用于定性分析，尿液中存在的药物或毒物不能表明伤害，只能表明先前的感染。

血液 血样能提供对血样采集时影响人体的物质的简要描述。正因此，在醉驾案例中要当场测试血液中的酒精浓度。

毛发 毛发能记录从中期到长期或大剂量药物滥用的情况。血液中的化学物质可能被传输给毛发并储存在发囊中，从而提供药物（毒物）摄入事件的时间线。

头发 头发每月生长1～1.5厘米，因此发囊不同部分的横截面能提供对药物摄入时间的估计。不过，检测整个人群毛发中的药物量并不标准化。毛发越黑越粗糙，吸收的药量也越多。如果两个人摄入了同样多的药物，那么同一时间测试时，毛发较黑、较粗糙者被检出的毛发中的药量就会高于发色较浅者。这可能引起毛发测试中的种族偏见。

其他 其他体液和器官或许也能提供样本。一种常见的解剖样本是死者的胃内物（它可被用于探查死者在死前摄入的药丸或液体），此外还有大脑、肝脏和脾等。对于高度腐烂的尸体来说，或许能采集眼球玻璃体作为样本——眼球的纤维层和眼窝能保护眼球玻璃体免遭创伤和掺假。细菌、蛆虫及其他生物体在吃掉死者的一部分组织后，也可能摄入了受害人体内的任何毒物，因而它们也可以作为样本。

药物毒理学总结 第5篇

（1）一般毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应

（2）变态反应：机体对药物产生的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应（3）致癌作用

（4）生殖毒性和发育毒性：生殖毒性指针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物，从而影响个体从受精卵到性成熟青春期的生长发育过程。关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性

（5）致突变与遗传毒性：某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响

（6）特异质反应：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同

（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性

2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性

（1）目的是通过研究出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围，从而预测人类临床用药的可能毒性，以制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围；为新药进一步结构改造提供依据。

（2）意义：确保临床用药安全

（3）局限：仍不能完全排除新药上临床时的风险。

（4）原因：1）新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。2）另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。有以下五点：

①试验动物和人对药物反应的种属差异。

②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。

④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。3.试述副作用与毒性作用的区别（1）副作用：在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用

（2）毒性作用：通常是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。4.机体对药物损伤修复不全时可导致哪些主要后果？

（1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶损伤邻近的健康组织

（2）组织坏死：在足够大的剂量下，药物（毒物）引起损伤并抵抗修复，使损伤继续进行，导致组织坏死

（3）纤维化：是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态，由于细胞损伤激发大量细胞增生和细胞外基质生成，细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症（4）致癌：①DNA修复失败 ②凋亡失败 ③终止细胞分裂增殖失效 5.定量描述或比较药物毒性作用的参数

（1）致死剂量或浓度（2）阈值（3）LOAEL（4）NOAEL（5）安全限值或实际安全剂量（6）毒作用带（7）效价强度和效能

（8）治疗指数和安全范围

6.药物引起肝损伤的主要类型有哪几种？肝细胞易于受到药物损害的区域在哪里？

（1）肝细胞死亡。许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。药物所致的肝细胞损伤的毒性机制一般有：脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、线粒体损伤、钙超负荷、破坏细胞骨架、抗体介导的免疫攻击

（2）脂肪肝。导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂蛋白结合降低、VLDL转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。

（3）胆汁淤积。有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。当肝脏受损时，可继发引起胆汁淤积。许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积；有些药物可产生原发性胆汁淤积同时伴有肝坏死；而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。

（4）血管损伤。肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位，肝内血流受阻继而引发组织缺氧，导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。紫殿肝是另一种血管损伤，其毒性机制目前不明。

（5）肝纤维化。慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化，最常见的例子是长期饮酒。

（6）过敏性肝炎。有两种类型。一是胆汁淤积型，以氯丙嗪为代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，与病毒性肝炎类似。

（7）肝肿瘤。亚硝酸盐、性激素、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥和具有遗传毒性的药物均有产生肝脏肿瘤的可能。（8）肝腺泡3带细胞色素P450蛋白含量高，该区是大量药物和化学物质生物转化的场所，是肝中毒的主要靶部位

7.简述肝损伤评价的主要血液学试验有哪几种

（1）血清白蛋白：肝脏损伤后肝脏合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比。

（2）凝血酶原时间：肝脏合成很多凝血因子，其受损后可导致凝血时间变长。

（3）血清胆红素：急性肝损伤、胆汁淤积性损伤或胆道梗死时，血清胆红素水平升高。（4）燃料廓清试验：试验设计染料被肝脏清除以及其从血液中消除的速率。（5）药物廓清试验：设计是基于肝脏损伤对生物转化的影响。（6）血清肝脏酶测定：主要有ALT、AST、ALP和GGTP等 8.简述 NSAIDs引起的三种不同类型的肾毒性作用（1）急性肾功能衰竭

①表现：使用大剂量NSAIDS后数小时可引起；表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；停药后通常可逆转

②原因：正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血（2）镇痛剂肾病

①表现：长期服用NSAIDS，尤其是对乙酰氨基酚（>3年）引起，不可逆：乳头坏死伴慢性间质性肾炎

②机制：慢性缺血继发；细胞内反应性介质形成（对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物。）（3）肾间质肾炎

①病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停药后，1-3个月内改善

9.庆大霉素和头孢唑啉引起肾毒性的原因分别是什么？（1）庆大霉素：氨基苷类抗生素的肾毒性发生，是由于本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积，且氨基苷类药物可破坏溶酶体膜

（2）头孢唑啉：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死

10.简述药物引起肾脏毒性作用的主要机制（1）NSAIDs（非甾体抗炎药）：第一种情况是使用大剂量NSAIDs后引起的急性肾功能衰竭，机制可能是正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。第二种情况是长期使用NSAIDs后造成不可逆的肾毒性。机制尚不明。

（2）氨基苷类抗生素：本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积。

（3）第一代头孢：其机制是近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度。

（4）马兜铃酸肾病。

（5）其他药物，如四环素类、两性霉素B、环孢素等 11.了解评价肾小球和肾小管损伤的主要指标（1）肾小球滤过率（GFR）

概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量 正常值：约为125ml/min（2）肾血流量（RPF）正常值：600－800ml/min 测定方法：对氨基马尿酸法

（3）内生肌酐清除率、菊粉清除率

12.肾脏容易受到药物毒性损伤的主要原因是什么？（1）肾脏血供应量大，化合物滤过、浓集多。（2）肾小球：

①肾小球由毛细血管构成，因而肾脏内皮细胞表面积较大，易致免疫复合物大量沉积，造成免疫性肾损伤；

②肾小球系膜被称为“清道夫”，具有吞噬和清除毒物和异物的功能，但也可因此产生某些药物所致的系膜增生和免疫复合物沉积。③药物损伤基膜可导致血浆蛋白渗出增多（3）肾小管

①肾小管上皮细胞的分泌和重吸收功能，使其胞内药物浓度较高； ②浓缩尿液使肾小管腔内某些药物或其代谢产物的浓度也随之增高，与小管上皮细胞表面接触可造成损伤；

③肾小管内pH的变化影响药物溶解度，易发生药物沉积。肾组织的高代谢活性：每克组织的耗氧量仅次于心肌，含有多种酶，因此易受缺氧、毒素(代谢抑制物、尤其是硫氢基结合物质)、免疫因素或药物的损伤

13.肺对药物代谢的作用与药物的肺损伤有何关系？

（1）无纤毛的支气管上皮细胞(Clara细胞)： Clara细胞有P450细胞色素酶系，许多药物都需要P450活化。

（2）药物吸入呼吸道后可能直接损伤呼吸道及肺，经其它途径吸收的药物也可作用于肺。（3）肺脏氧气负荷高，当进一步代谢药物时，易出现氧自由基损伤。14.呼吸道吸入药物的理化性质与其呼吸系统损伤有何关系？

（1）气体的水溶性与其在呼吸系统达到的深度和毒性作用有重要关系。

①高水溶解性的气体只能到达鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的气体可对接触局部产生刺激作用，主要在接触局部或上呼吸道引起局部急性炎症反应。

②水溶性差的气体能进入肺泡，产生毒性作用。如O3，NO2。有些气体还可进入肺循环，随血液分布到全身，如吸入性全麻药、CO，H2S。一般对上呼吸道刺激性小，吸入后不易发觉，易进入呼吸道深部对肺泡产生刺激和腐蚀作用，易导致化学性肺炎或中毒性肺水肿等。（2）对于雾化吸入的药物微粒，其直径大小是决定在呼吸道内沉积部位的主要因素。大量沉积于肺泡的微粒难以被巨噬细胞完全吞噬和清除，会造成持续性的，难以消除的肺部炎症和肺纤维化等伤害。

15.药物呼吸系统损害的主要类型和毒理学机制是什么？（1）抑制呼吸：各种中枢性麻醉药、中枢性镇痛药、镇静催眠药均对呼吸系统有抑制作用，中枢性呼吸麻痹是药物急性中毒致死的主要原因。（2）呼吸道反应：

①鼻塞：由药物舒张鼻部血管，引起鼻组织水肿、充血，影响鼻腔通气。②喉头水肿：大多属于I型变态反应。

③哮喘：主要的作用机制有：诱发变态反应、影响支气管平滑肌的神经调节（拟胆碱药物引起支气管平滑肌收缩）、干扰呼吸道活性物质的代谢（白三烯）、对呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入给药刺激）。

④咳嗽：血管紧张素抑制剂可能通过减少缓激肽降解，使气管-支气管的缓激肽、前列腺素和P物质局部浓度升高，增强了呼吸道的反应，易引起咳嗽。（3）肺水肿：由于肺脏血流丰富、组织疏松，药物引起的各种肺损伤、肺血管通透性增高，以及血容量过大等均容易引起程度不同的肺水肿。临床用药引起肺水肿最常见的原因是静脉滴注给药时，短时间内大量输入液体。（4）肺炎及肺纤维化：药物引起的肺炎症性损伤可以是药物或其他代谢物的直接毒性作用，也可以是代谢中产生的自由基（博来霉素、呋喃妥英）以及药物诱发的肺部变态反应等间接毒性作用引起。各种长期的肺脏损伤都可引起肺纤维化。

（5）肺栓塞：用药后引起的外周血管内皮损伤，血液高凝状态等诱发了静脉栓塞形成。（6）肺出血。肺部血管丰富，各种抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药的过量使用都可能诱发肺出血。

（7）肺动脉高压。在缺氧、炎症等刺激和损伤的情况下，肺动脉血管容易收缩、痉挛而出现肺动脉高压。

（8）鼻黏膜纤毛毒性。药物及制剂成分损伤鼻腔黏膜的上皮细胞，造成纤毛脱落和纤毛运动停止，影响鼻腔的自洁功能。

16.检查药物呼吸系统损害的主要指标和意义有哪些？（1）呼吸功能检查：包括通气功能和换气功能，可以反映药物对呼吸系统功能损伤的情况。（2）组织形态学检查：可以形态学观察：有无出血、水肿、肺实变、肺气肿、肺纤维化等急、慢性病理变化。

（3）支气管肺泡灌洗液（BALF）检查。灌洗液的细胞和生化指标分析，敏感度高，是肺脏毒理学检查中重要的实验方法之一。

（4）肺组织羟脯氨酸测定。可反映早期肺纤维化的病理变化，特异性好、相关性强。（5）物理学检查。可进行连续的动态观察。

17.药物引起神经系统损害有几种类型？主要机理是什么？

一、脑损害(一)药源性头痛(二)药源性癫痫发作

(三)药源性昏迷和脑病。药源性昏迷的发生可能是药物通过对中枢神经系统的直接神经毒性作用、对大脑代谢的间接作用或者通过改变大脑的血流状况而引起

二、脊髓损害。大剂量造影剂作股动脉至主动脉造影可产生横贯性脊髓炎，多数患者后遗症有痉挛性截瘫；破伤风疫苗可致胸腰段脊髓炎。

三、药源性神经疾病。一些药物可能具有脑神经和外周神经的毒性作用，引起神经毒性症状。受到影响的脑神经包括视神经、动眼神经、嗅神经等。脑神经损害主要有耳毒性和视神经毒性等。受到影响的外周神经包括感觉神经和运动神经。细胞毒剂如长春生物碱、异环磷酰胺、铂化合物、氟尿嘧啶以及紫杉醇等可能引起脑神经毒性和外周神经毒性。

四、药源性锥体外系疾病。药物引起的锥体外系疾病(即运动疾病)包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。

五、神经肌肉损害。

①、药源性重症肌无力综合征

氨基苷类药物神经-肌肉阻滞作用的机制是与突触前膜上“钙结合部位”结合，当神经冲动到达神经末梢时，Ca2+内流受阻，从而阻止乙酰胆碱的释放。②、药源性肌病

其机制可能与药物使肌肉生化功能发生障碍，引起肌肉和神经发生退行性变性，或诱发电解质、酸碱平衡紊乱等有关。

六、精神异常

18.药物神经毒性损伤有什么特点？(1)CNS受毒物攻击的靶部位多。

(2)神经系统反应敏感、迅速，毒物作用引起的神经功能改变出现较早。

(3)CNS新陈代谢率高，不仅易受到毒物的直接损害，也易受毒物对供血、供O2和血糖的影响而间接受到损害。

(4)神经元细胞缺乏再生能力。

(5)神经纤维受损后的修复过程十分缓慢。

19.抗精神失常药物的主要毒性作用和机制是什么？

抗精神病主要引起锥体外系疾病(即运动疾病)，包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。（1）药源性帕金森病

药源性帕金森病是药物在神经基底核中影响多巴胺神经递质所致的不良反应，发生机制可能与药物耗竭突触前多巴胺或阻滞突触后多巴胺受体有关。（2）药源性急性肌张力障碍。

（3）急性静坐不能。是一种客观的不安的感觉，通常不能保持平稳状态，是抗精神病药物最常见的运动副作用。（4）药源性迟发性运动障碍。迟发性运动障碍是一种慢性疾病，包括舞蹈病样运动，手足徐动或有节律的定性运动。

20.氨基糖苷类抗生素有哪些神经毒性?机制是什么？ 氨基苷类抗生素具有前庭毒性和耳蜗毒性。耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内外细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛膜上钠离子泵发生障碍，从而使细胞受损。

神经系统对药物毒性损伤易感性的因素有哪些 血-脑屏障与血-神经屏障 神经元的不可再生性

大脑对能量代谢的高敏感性 神经细胞特有的轴突和髓鞘结构

广泛而持续存在的神经冲动和突触传递

21.药物对肾上腺的主要毒性表现有哪些？

（1）促激素源性萎缩：长期大剂量使用糖皮质激素，ACTH分泌受到抑制，肾上腺皮质出现萎缩，停药后肾上腺皮质恢复功能需6个月以上。

（2）损伤性萎缩。原因：肾上腺细胞受到药物的直接损伤（3）肾上腺髓质增生。原因：激素的促增殖作用 例如：长期使用生长激素诱发嗜铬细胞瘤

抗精神失常药引起的催乳素分泌增加导致肾上腺髓质增生

22.药物肾上腺毒性作用的主要评价指标有哪些？这些指标有何意义？（1）肾上腺重量测定。

（2）肾上腺内抗坏血酸（Vit C）含量测定。ACTH剂量、应激强度与Vit C下降的对数值成正比。急性中毒时，肾上腺内Vit C含量是评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标，比重量敏感；

（3）肾上腺内胆固醇含量测定（与Vit C意义类似）。

（4）嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数：皮质激素浓度的增加能引起血循环中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的减少，而且减少的百分率与剂量明显相关。嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数能评价肾上腺皮质功能活动的情况。

23.药物对内分泌系统毒性作用的主要特点和机制是什么？（1）主要特点是;内分泌气管的化学损伤最常发生在肾上腺。（2）机制有：

①干扰促激素的生物合成或分泌。②作为拮抗剂，对抗激素的作用。

③与血循环中的蛋白发生结合，改变结合激素与游离激素的比率。④改变垂体-靶器官激素的相互关系。

24.药物对心血管毒性作用的主要靶点或途径有哪些？（1）改变Na+通道，Ca2+、K+通道稳态。（2）β肾上腺素受体

（3）磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等（4）线粒体DNA聚合酶

25.强心苷诱发心律失常和视觉异常的毒性作用机制是什么？

强心苷可与Na+-K+-ATP酶结合并抑制酶的活性，细胞内Na+ 增多，通过Na+-Ca2+交换，使得Ca2+内流增多或者外流减少。Ca2+增多从而诱发心律失常。同时强心苷还可以兴奋迷走神经。

强心苷类：抑制视网膜Na+-K+-ATP酶，引起视觉异常。

26.心肌受损的酶学和蛋白生化检查的主要指标有哪些？各有什么意义？（1）心肌酶谱。

①乳酸脱氢酶：特异性不高。

②天门冬氨酸转氨酶：因其特异性不高（2）心肌蛋白

①肌红蛋白：当心肌和横纹肌损伤时，血液中含量增加。因为肌红蛋白的敏感性高故而是评价心肌损伤最早的标志物之一。

②肌钙蛋白：测定肌钙蛋白的亚单位的浓度可以反映心肌受损的严重程度。

27.药物对血液系统毒性作用主要包括哪些方面？

（1）对红细胞的毒性：对血红蛋白氧结合的竞争性抑制；破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血

（2）对骨髓的毒性：骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应。（3）对白细胞的毒性：:粒细胞减少症、药源性白血病。

（4）对血小板以及止血功能的影响：主要包括血小板减少症和血小板功能障碍、和出血性疾病

28.试述药物如何引起高铁血红蛋白血症

（1）非那西丁转化后生成亚氨基醌，能使血红蛋白变成高铁血红蛋白（2）硝酸酯类与血管平滑肌中巯基结合，至使酶消耗过多

29.引起骨髓抑制最常见的药物是哪一类？

（1）肿瘤化疗药：骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应，主要是通过影响白细胞尤其是中性粒细胞、血小板、红细胞等快速增殖分化细胞，达到一定程度即造成骨髓抑制。

（2）二类是与药物剂量关系不大、与体质特异性有关，导致持续的骨髓抑制。常见的药物有氯霉素、保泰松、磺胺药物等。可能是由于患者骨髓造血干细胞存在某种遗传代谢缺陷而对氯霉素等敏感所致。

30.药物引起的溶血主要有哪几类？ 高铁血红蛋白血症（非那西丁）、免疫性溶血（甲基多巴、青霉素）、氧化性溶血（奎宁、磺胺）、非免疫性溶血（止痛剂滥用综合征）

31.药物对粒细胞有哪些主要的毒性作用？（1）主要的发生机制是由于长期大剂量用药，直接损伤造血干细胞或阻碍了幼粒细胞的合成，抑制了粒细胞的增殖和分化，达到一定程度即引起骨髓抑制。

（2）糖皮质激素、乙醇可以影响粒细胞的吞噬作用的对微生物的摄入，放射造影剂成分具有抑制粒细胞功能的作用。

32.药物引起组织损伤的机体免疫系统反应主要可分为哪几类？

（1）Ⅱ型变态反应：:抗体依赖型细胞毒过敏反应，是由抗体与靶细胞表面的抗原相结合而介导，可通过不同的机制而引起细胞损害

（2）Ⅲ型变态反应：又名免疫复合物介导的过敏反应，免疫复合物可沉积于组织造成广泛损害。最常累及的靶位是位于肺、关节和肾脏的血管内皮，也可累及皮肤和循环系统。（3）Ⅳ型反应：Ⅳ型反应的表达需预先与药物接触及T细胞敏感化。T细胞与抗原反应并释放淋巴因子，吸引巨噬细胞到该位点而导致炎症反应

（4）药源性自身免疫反应：指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达。

33.请分别列举几例易导致免疫抑制作用的药物以及导致I型过敏反应的药物（1）抑制免疫细胞的增殖：抗肿瘤药、环磷酰胺

干扰免疫细胞的分化和功能：糖皮质激素，环孢素A，雷帕霉素等（2）I型过敏反应：青霉素，磺胺药，普鲁卡因，碘类化合物

34.药物引起免疫抑制、过敏反应和自身免疫反应的机制分别是什么？（1）免疫抑制：抑制免疫细胞的增殖和分化、抑制T细胞的分化（2）过敏反应：药物形成半抗原-载体复合物、药物作为直接抗原物质、促进过敏介质释放、药物毒性损伤诱发共刺激信号、干扰TH细胞的分化与功能。

（2）自身免疫反应：干扰免疫器官的负性筛选、药物毒性损伤诱发共刺激信号、暴露和提呈自身抗原、干扰细胞免疫基因的表达、诱发交叉免疫反应。

35.药物对免疫系统的毒性作用有哪些类型？

（1）药物引起免疫抑制：抑制免疫细胞的增值和分化、抑制T细胞的活化。

（2）药物引起过敏反应：:I型速发型过敏反应、II型抗体依赖性细胞毒过敏反应、III型免疫复合物介导的过敏反应、IV型细胞介导的过敏反应

（2）药物引起自身免疫反应：①甲基多巴引起的血小板减少和溶血性贫血。②肼屈嗪等药物引起的类系统性红斑狼疮。③氟烷引起的免疫性肝炎。

免疫毒性检测的主要器官和组织有哪些（1）免疫球蛋白值（2）T细胞和B细胞值（3）皮肤变态反应

（4）淋巴细胞体外功能试验（5）抗核抗体分析

36.药物的理化性质与药物透皮吸收有什么关系？

（1）第一阶段（渗透相）中，非脂溶性物质不易通过表皮，特别是分子量＞300的水溶性物质

（2）第二阶段（吸收相）中，真皮组织疏松，故而脂溶性对药物通透能力不起决定作用。由于药物进入血液循环前遇到的组织液和淋巴液的主要成分是水，所以药物在此进一步扩散的速度主要取决于其水溶性，故而只有同时在脂水中溶解的药物才易被透皮吸收。

37.试述药物对皮肤的毒性类型。1．原发性刺激

(1)改变皮肤结构的损伤：化合物作用皮肤后使表皮的完整性被破坏

(2)药物性皮炎：药物作用皮肤后，可以从轻度红斑、丘疹到水痘，药物与皮肤接触后即可发生。而且，发病仅限于直接接触部位，边缘清楚。造成药物性皮炎的药物有阿司匹林、磺胺类、巴比妥类。

(3)皮肤色素沉着：例如二甲基亚砜、丙烯腈。

2．皮肤过敏反应：属于第Ⅳ型变态反应，即迟发型变态反应.3.皮肤光敏反应

（1）光毒性反应：即药物在日光下，形成有毒物质，如氯丙嗪、荧光染料。损伤主要发生在表皮层。发病急、病程短、消退快。

（2）光变态反应：药物在日光照射下，形成具有半抗原作用的物质；与皮肤组织蛋白质结合成致敏原，但再次接触日光时发生反应。例如，灰黄霉素和去甲金霉素。损伤主要发生在真皮层。发病有一定潜伏期，病程可反复发作。

4、药物皮肤毒性的特殊类型

①、超敏反应综合征 ②、氨苯砜综合征 ③、红人综合征 ④、经皮肤吸收的全身毒性 ⑤、对皮肤附属器的毒性

38.眼睛对药物毒性作用敏感的主要因素有哪些？（1）血流丰富：睫状血管系统和视网膜血管系统（2）含有丰富的黑色素

（3）含有多种转化酶，锌含量高

（4）中枢视觉系统比脑其他部位更易受到药物损伤

39.抗结核药物对视觉的主要毒性作用和机制是什么？

（1）抗结核药乙胺丁醇机制：与在脉络膜、视网膜和视神经的碳酸酐酶、乳酸脱氢酶和醇脱氢酶辅基中的锌螯合，导致代谢紊乱。

（2）抗结核药异烟肼影响正常的维生素代谢，引起视神经炎和视神经萎缩的毒性作用，可以同时服用维生素B6 以预防。

40.可能诱发眼压升高的主要药物及机制。

阿托品类散瞳药对闭角型青光眼或浅前房患者，点眼后可使眼压明显升高，有诱发青光眼急性发作的危险。

41.药物特殊毒性的概念、特点和主要研究内容。

（1）药物的特殊毒性包括致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、依赖性。（2）特点是：周期长、发生率低、毒性反应大。

（3）主要研究给药时间较长或在特殊条件下才会出现的发生率低但能造成严重后果的毒性反应。研究目的是通过评价新药是否具有致突变性、致癌性、生殖和发育毒性及潜在的依赖性，为新药的安全性评价提供科学依据 42.药物诱发突变可能带来哪些后果？

43.胚胎的发育过程和药物的毒性作用有什么关系？（1）早胚期：药物在此期的毒性作用表现为胚胎死亡，引起流产。（在啮齿类动物表现为胚胎吸收），一般不引起畸形。（2）后胚期和胎儿期：药物在此期的毒性作用可造成组织、器官的结构和功能缺陷，以及死胎。表现为生长迟缓，神经、内分泌、免疫机能发育障碍，畸形，流产等。其中，引起畸形的最敏感阶段是胚胎的器官形成期（人类为怀孕前3个月），人类神经系统和生殖系统分化持续时间长，人类孕期3个月后致畸药仍可导致这两个系统的畸形，主要为功能受损。

44.易产生依赖性的药物有哪些?（1）麻醉药品：主要指阿片类物质，广义上还包括卡因类、大麻类、合成麻醉药品

（2）精神药物：精神药物是指直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性的药品。主要包括镇静催眠药、中枢兴奋药、抗焦虑药，以及具有致幻作用的物质等。

（3）其他具有依赖性潜力的化学物质，主要为非麻醉性镇痛药。

45.阿片类药物的依赖性产生主要涉及哪些神经核团或通路的异常变化？

（1）蓝斑核是最重要的阿片类身体依赖性的调控部位。阿片戒断症状发作时，蓝斑核的放电频率大幅度增强，向蓝斑核内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状，且比脑室内给药产生的戒断症状更严重。损毁蓝斑核可减轻阿片戒断症状。

（2）兴奋性氨基酸系统。LC内去甲肾上腺素能(NA)神经元的高兴奋性、谷氨酸(GLu)水平增高与身体戒断症状表达之间具有密切联系。谷氨酸能使多巴胺能神经元活动进一步增强，是引起“心理渴求感”的重要原因。

（3）5-羟色胺(5-HT)系统。许多研究证实，急、慢性接受吗啡的动物，5-HT合成增加，中枢5-HT水平增高。

（4）GABA系统。巴比妥类药物身体依赖性明显：发热、体重下降、腹痛、腹泻、中枢兴奋甚至惊厥等。GABAA受体是巴比妥类药物的作用的靶受体，与其依赖性的产生有直接的重要关系

46.述用于戒毒治疗的化学药种类和机制。（1）作为替代药的阿片受体激动剂 代表药物为美沙酮、丁丙诺啡。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失（2）非阿片受体作用的药物： 可乐定。

机制：蓝斑核是中枢神经中去甲肾上腺素(NA)分布最密集的区域，产生的NA占大脑全部的70%左右。阿片类药物抑制蓝斑区的NA活性，从而引起α肾上腺素能受体数量增加。骤停使用阿片类物质则会出现NA释放增加，产生阿片类戒断综合征。可乐定作为α2受体激动剂，在突触前与α2受体结合使蓝斑核NA释放减少。可使得阿片类戒断综合征的大部分症状获得缓解。

（3）阿片受体拮抗剂 纳曲酮、纳洛酮，口服用于防止复吸 机制：患者从长期对阿片类依赖的状态下骤然解脱出来后，由于神经内分泌系统功能不平衡，出现稽延性症状，如顽固性失眠、焦虑、周身疼痛等。稽延性症状是导致复吸的主要原因之一。（稽延性戒断症状：急性戒断症状消退以后，多数人通常仍然具有尚未恢复常态的主观感觉，主观上也遗留下不安、焦虑、疼痛与睡眠困难等症状）纳曲酮作为阿片受体完全拮抗剂，对预防阿片类依赖者脱毒后的复吸具有肯定的辅助治疗作用。

47.局部用药的毒性试验包括哪些内容？ ①、皮肤用药的毒性研究 包括皮肤用药的急毒、长期毒性试验、皮肤刺激性、皮肤吸收、皮肤过敏、皮肤光毒性等试验。

②、眼睛用药刺激性试验。③、肌肉注射局部用药刺激性试验 ④、静脉给药局部刺激性试验 ⑤、滴鼻剂和吸入剂的毒性试验 ⑥、直肠、阴道制剂的毒性试验

48.创新药物的临床前研究包括哪些药物毒理学的研究内容？

优良的临床前毒理研究包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性和其他有关毒性试验。

一、安全药理学试验：核心组合试验、追加和补充试验。核心组合试验研究受试药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等重要生命功能的影响。追加是在对已有的临床试验结果产生怀疑后后追加的对上述系统的深入研究。补充是指除上述系统外其他系统功能的影响的研究。

二、急性毒性试验：24H内一次或多次给予动物受试药物后观察所产生的毒性反应。

三、长期毒性试验：连续给药14D后观察药物对动物的毒性反应。

49.从临床应用角度，药物毒性作用包括哪些类型，这些类型的含义和特点如何？

①、变态反应。也称过敏反应，是非肽类药物作为半抗原与集体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应，常见于过敏体质病人。特点是反应性质与药物固有的效应以及所用剂量均无关，用药理拮抗药无效。

②、毒性反应。是指剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织（器官）发生的危害性反应。特点是一般比较严重，但可以通过临床前药物安全性评价预知避免。

③、致癌性。药物的致癌性主要是通过损伤遗传物质产生肿瘤，也可以通过非遗传物质损伤途径产生。还可以是迟发的反应。

④、生殖毒性和发育毒性。生殖毒性主要是针对育龄人群，用药后对生殖系统、与生育有关的神经系统或内分泌系统产生的毒性效应。发育毒性则特指孕期用药，药物直接对胚胎产生的影响，可体现为胚胎器官形成期接触药物出现的形态畸形，或其他发育阶段接触药物，出现的功能异常或发育迟缓为主的毒性反应。⑤、致突变与遗传毒性。主要关注用药后对遗传物质引起的损害。

⑥、特异质反应。个体药理遗传异常，对某些药物反应异于常人。通常反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。但其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。

50.创新药物的临床前研究包括哪些药物毒理学的研究内容？

优良的临床前毒理研究包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性和其他有关毒性试验。

（1）安全药理学试验：核心组合试验、追加和补充试验。核心组合试验研究受试药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等重要生命功能的影响。追加是在对已有的临床试验结果产生怀疑后后追加的对上述系统的深入研究。补充是指除上述系统外其他系统功能的影响的研究。

（2）急性毒性试验：24H内一次或多次给予动物受试药物后观察所产生的毒性反应。（3）长期毒性试验：连续给药14D后观察药物对动物的毒性反应。

51.新药评价的定义

新药评价：指新药从发现到上市的全过程。包括：

活性筛选、药学评价、临床前药理学和毒理学评价、临床药理学评价及上市后监督管理

52.新药评价的目的和意义

（1）目的：使安全、有效、优质、稳定的药 品上市。（2）意义： 防止药害，保障人民群众健康；

防止假药，维护社会稳定(三乱)；

学科发展，为我国新药评价与国际市场接轨奠定基础

53.药品的特殊性主要体现在哪些方面（1）专属性：用于人体，不得不用；

（2）双重性：或双刃性，有利有害，挥之不去；（3）限时性：有效期严格；

（4）质控性：GLP、GCP、GMP、地标/国标

54.我国的重大药害事件：

齐二药”假药案件（亮菌甲素注射液）、“欣弗”劣药案、“广东佰易”案、奥美定案

55.药学评价主要内容

（1)研究新药的化学结构、理化性质、鉴别、检查和含量测定方法；（2)研制出适合于工业生产的原料药及其制剂的技术工艺路线；（3)研制出安全、有效、可控、稳定和使用方便的新药剂型；（4)研究原料药和制剂的稳定性；

（5)制订原料药及其制剂的质量标准；（6)提供临床前评价和临床试验所需的药品

56.化学原料药质量标准的主要内容有哪些？

（1）性状：外观、色泽、嗅、味、结晶性、吸湿性等。

（2）理化性质：熔点、凝点、馏程、相对密度、折光率、比旋度、吸光系数、黏度、溶解度、油水分配系数、解离度、晶型等。

（3）鉴别 ：化学反应法、色谱法、光谱法。（4）检查：检查杂质及及控制限度。

（5）含量（效价）测定：理化方法、生物学或酶学方法

57.剂型的选择和设计需考虑哪些方面？

（1）药物的理化性质和生物学特性：一般特性(色泽、气味、密度、硬度、粒径、吸湿性、可压性、挥发性等)、多晶现象、溶解度和溶解速率、油水分配系数和解离度、稳定性。（2）临床治疗的需要（3）临床用药的顺应性

58.简述药物稳定性研究的目的 稳定性研究目的：基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息

59.急毒、长毒试验的目的（1）急毒目的：

了解新药急毒的强弱；

化学物质的急性毒性分级标准（WHO，1977）求出相对毒性参数：LD50、TI、SM等 为长毒等提供剂量设置依据；

获取新药毒性反应信息，为临床毒性监护提供参考：如中毒症状、靶器官、致死原因、种属差异等

（2）长毒：

预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；

判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织； 如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平

推测第一次临床试验的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围； 为临床不良反应监测及防治提供参考

60.长毒试验的动物要求（种类、数量、年龄等）种类：在重复给药毒性试验前应采用合适的试验方法对实验动物种属或品系进行选择，一种啮齿类（大鼠）加一种非啮齿类（犬）。（不同情况中药、天然药物的试验要求有所不同）动物数：大鼠雌、雄各≥15只，（主试验组10只，恢复组5只）犬或猴可为雌、雄各≥ 5只。（主试验组3只，恢复组2只）

年龄：大鼠为6~9周龄；Beagle犬为6~12月龄；猴3～5岁

61.长毒的主要观察指标

一般状况观察 ：外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局部反应。

血液学指标 ： 血液生化学指标 ： 尿液检查 : 心电图、体温（非非啮齿）：标准II导联检查，测定R-R间期、P-R间期、Q-T间期、S-T段和T波，HR。

尸解、脏器系数、病理学检查

62.特殊毒性试验主要包括哪些？（1）致突变试验（遗传毒性试验）微生物回复突变试验（Ames试验）、染色体畸变试验、微核试验（2）生殖毒性试验（3）致癌试验

63.新药临床前药理学评价目的

（1）判断是否有效，有效程度如何；

（2）对机体的其他系统(神经、心血管、呼吸)有何影响；

（3）在动物体内药物的达峰浓度、达峰时间、半衰期和生物利用度怎样，为临床用药方案提供参考；

（4）通过药理作用机制的探讨为合理用药和开发新药提供依据

64.毒代动力学的概念和研究的目的是什么？药物的毒代动力学消除与药代动力学消除一般会有什么不同？

（1）毒物代谢动力学（TK）是指运动药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，今儿探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。

通过这一过程的研究，了解药物在体内被吸收的程度，蓄积于何种器官，体内排泄的速度和途径等，对阐明其在体内可引起的损害作用具有重要意义（2）区别： 研究目的不同：毒代；一是在毒性试验条件下药物所达到的全社身曝露与毒性发现的内在联系，二是比较动物和人的全身曝露来解释毒理试验数据的价值，三是为临床前毒性研究的实验设计提供依据。药代；弄清药物吸收、分布、代谢和消除的特征，发现药物在体内的转运规律，弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系，药物在体内积蓄部位和积蓄程度，为临床安全用药和合理用药提供依据和参考。研究药物动力学和生物利用度，弄清新制剂的吸收规律，指导新制剂的设计或改造。

65.全身和局部用药的毒性试验在动物的选择上应注意哪些问题？（1）全身毒性常用近似致死剂量试验

主要用于非啮齿类动物试验。常用6只Beagle犬或猴。（2）局部：动物-家兔、豚鼠、大鼠

66.特殊毒性

给药时间较长或在特殊条件下才出现的发生率低但造成严重后果的毒性反应，包括致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、依赖性 特点：发生率低但造成严重后果

毒理学简答题 第6篇

（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。

第二水平长期毒性试验（第一阶段）

（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；（2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；

（3）致突变活性第二阶段筛选；（4）生殖毒性试验；

（5）受试动物的药代动力学研究；（6）行为试验；

（7）协同、增效、拮抗作用。

第三水平长期毒性试验（第二阶段）（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年致癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；

（6）短期和长期用药的流行病学资料。

四、简答题

1.毒物是否产生毒性与下列因素有关？（1）药物固有的作用特征（2）到达靶器官的量和滞留时间（3）机体对药物的处置能力（4）机体靶器官对药物的易感性

2.在那些情况下测定血浆或体液中代谢产物的浓度更重要？(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；

(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；

五、论述题

1.药物毒代动力学的研究目的?(1)通过给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系,阐明引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系；

(2)结合药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料；(3)明确重复用药对动力学特征的影响;(4)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5)明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全 用药提供依据。

2.毒代动力学研究实验设计包括哪些内容?（1）药物毒性效应的量化（2）采样时间点的调整

（3）确定剂量水平以达到合适的中毒量（4）中毒程度的评估（5）毒性作用复杂因素探索（6）给药途径（7）代谢产物的测定（8）数据的统计评价（9）分析方法（10）报告

1.论述肝损伤的评价过程中血液学试验并介绍指标的意义？（1）血清白蛋白（意义自己写）（2）凝血酶原时间（3）血清胆红素（4）染料廓清试验（5）药物廓清试验（6）血清肝脏酶测定

三、简答题

1.环孢素A的临床肾毒性表现在？（1）急性可逆性肾损伤；（2）急性血管损伤；（3）慢性肾间质纤维化

药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。

15.急性毒性实验的目的：①通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；②通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据；④提供毒理学机制研究的初步线索。

16.常用的致突变试验？a细菌回复突变试验（Ames试验）；b微核试验：c染色体畸变分析；d姐妹染色单体交换试验SCE；e果蝇伴性隐性致死试验；f显性致死试验；g程序外DNA合成试验；h单细胞凝胶电泳试验。17.微核试验的原理和其检测的终点是什么？

原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。检测的终点：（1）染色体或染色单体的损伤（2）纺锤丝的损伤。

18、简述Ames 试验、微核试验的基本原理。

答：⑴Ames 试验，又称细菌回复突变试验，是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。⑵微核试验MNT，是观察受试动物能否产生微核的试验，主要可检出DNA 断裂剂和非整倍体诱变剂。

19.发育毒性概念及表现？a、指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。b、表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。

20.举例说明致突变试验所反应的遗传学终点？a.DNA完整性的改变b.DNA重排或交换c.DNA碱基序列改变 d.染色体完整性改变e.染色体分离改变。

21.急性毒性试验的目的：急性毒性（acute toxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h 内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。a求出致死剂量及其他机型毒性参数.b观察中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价读物的杜小影特征，靶器官，剂量—反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性.c.为其他独立试验提供接触剂量和选择观察指标的依据.d.为毒理学机制研究提供线索。

22急性毒性试验方法的要点：a物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用

化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物.b功能蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用.c亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。

23、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。答：⑴实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g 左右大鼠100g 左右。

⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性90 天试验不得超过8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

24、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？

答⑴观察指标有①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他

25、简述静式吸入染毒与动式吸入染毒法的优缺点。

答：⑴静式吸入染毒法：实验动物臵于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。①优点：设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物⑵动式吸入染毒方法：即采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装臵的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。①优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。②缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。26.亚慢性毒性实验的目的：a.研究受试物亚慢性毒性剂量—反应（效应）关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。B.观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.c.观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.d.为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.e为在其他实验（急性，亚急性，其他动物种属的亚慢性试验等）中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。

27列出并描述五种类型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.b独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的

靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.c：两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.d：增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.e：拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。

28、简述终毒物的四种类型。

答：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

29、简述靶分子反应的几种类型。

答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。30、毒理学试验染毒途径有哪些？

答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；③经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。④注射染毒。

31、简述急性毒性试验动物的选择。

答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。

32、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。

答：⑴基因突变，1.根据基因结构的改变分类：包括碱基臵换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。2.根据碱基臵换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。

⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

33、简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。

34、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA 损伤修复机制。答：⑴化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。⑵常见修复机

制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。3碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。4错配修复：识别并出去错配的碱基对。5双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6交联修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。

35、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些? 答：遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA 原始损伤。

36、简述遗传毒理学试验成组应用的原则。

答：成组试验原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体内试验与体外试验配合。

37.外源化合物的致突变的类型？主要有三种，包括

1、基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基臵换和移码突变两种类型

2、染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。

3、染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。

38.IARC对化学致癌物的分类？

a、组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。b、组2又分两组：组2A，对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。c、组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。D、组4，人类可能非致癌物。

39、简述化学致癌的三个过程及主要特征。答：包括引发、促长、进展三个阶段。

⑴引发阶段的主要特征：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段的主要特征：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段的主要特征：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。

40、简述化学致癌物的分类。

答：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂 激素 免疫抑制剂 固态物质 过氧化物酶体增生剂 细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。

41、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。

答：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选

择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100 只⑶剂量选择： 一般设3 个染毒剂量组和1 个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2 或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2 或1/3 ⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年

42、发育毒性有哪些主要表现？

答：发育毒性的主要表现有：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

43、试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）。

答：⑴着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

44、简述发育毒性作用的特点。

答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。

45、简述传统致畸试验要点 答：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。

46、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？

答：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体内初筛试验

47、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。

答：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。

⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。

⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

48、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。

答：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的 概率，及其伴随的不确定性。