阿糖胞苷范文

阿糖胞苷范文（精选7篇）

阿糖胞苷 第1篇

BRADSTOCK[2]等观察认为大剂量阿糖胞苷用于急性非淋巴细胞白血病的诱导、 巩固治疗和急淋的巩固治疗,对提高患者的长期生存率有一定意义。急性白血病获得长期持续完全缓解关键是进行早期连续强烈化疗和对中枢神经系统白血病的有效预防。阿糖胞苷为最有效的抗血液肿瘤药物之一,尤其大剂量阿糖胞苷的应用,明显提高了白血病患者的长期生存率[3]。但是 ,化疗药物的不良反应常随着剂量的增加而增多 ,从而一定程度限制了其临床应用。由于化疗剂量强度增加所产生的不良反应已日益受到临床上的广泛关注。

1 常见不良反应与防治措施

1.1 恶心、呕吐

由于化疗药物刺激呕吐中枢而引起, 胃肠道反应是化疗中常见的不良反应,为化疗后的早期症状,多于用药后数小时出现,严重呕吐可致水和电介质紊乱 , 使患者对化疗的耐受性降低。因白血病患者与其他实体肿瘤相比,具有疗程长、剂量大的特点,中、大剂量阿糖胞苷所致的恶心呕吐尤为严重,故有效的防治是化疗能否成功的第一步。

化疗药物致吐的主要机制是刺激胃肠道黏膜上的嗜铬细胞,使其释放出 5-HT3、5-HT3 与中枢及外周的 5-HT3 受体结合而诱发恶心、呕吐。大剂量阿糖胞苷治疗前使用蒽丹西酮(枢复宁)4mg ,每12小时一次 ,可预防性给药,以缓解呕吐症状[4]。

昂丹司琼是第一代的5-HT3 拮抗剂,近几年不断有新的产品问世,托烷司琼就是其中之一,它不仅具有与 5-HT3 主环完全相同的结构,而且对 5-HT3 受体的选择性更高、亲和力更强,能快速阻断呕吐反射末端神经突触前膜的 5-HT3 受体,阻止嗜铬细胞释放出的 5-HT3,并调节传入最后区的迷走神经活动5-HT3 受体作用,通过双重作用阻断呕吐反射,从而阻止化疗药物引起的恶心、呕吐,因托烷司琼在体内的 t1/2 为 8-13 h, 因而作用维持时间长每日用药一次即可。托烷司琼在预防中、大剂量阿糖胞苷所致的恶心呕吐方面,与传统的昂丹司琼相比,其有效率相仿,但完全控制率则优于昂丹司琼,且不良反应少而轻[5]。

1.2 口腔炎、口腔溃疡

黏膜细胞是代谢活跃细胞 ,对阿糖胞苷敏感 ,出现口腔溃疡和腹泻 ,数日后自行缓解。每天口腔护理 2 次, 每餐前用生理盐水、餐后用洗必泰漱口液,用 2%利多卡因加蒙脱石散涂局部。同时,应避免进食对口腔黏膜有刺激性的食物,如鱼、虾等。

1.3 静脉周围组织炎症、坏死、静脉炎

化疗药物对组织刺激性大, 多次注射或药液渗漏常会引起静脉周围组织炎症或坏死,给患者带来痛苦, 因此,应熟练掌握静脉穿刺技术, 在确认静脉通畅后方可注入,宜选用大血管注射,以减轻药物对血管的损伤。一旦疑有或发生外渗应立即停止输入, 不要拔针, 由原部位抽取 3~ 5 mL 血液以去除一部分药液,局部滴入解药如 8.4%碳酸氢钠 5 mL后再拔针头, 局部冷敷后再用 25%硫酸镁湿敷或中药外敷。

1.4 神经系统毒性

据DAMON等[6]将中枢神经系统的毒性反应功能障碍程度分为 5级,出现精神萎靡 , 轻微头痛 ,握物颤动 , 行走需扶持 , 昏迷、 癫痫等表现。这些不良反应与使用剂量、滴注时间及用药次数等密切相关。尤其是中枢神经系统,且脑脊液中的胞苷脱氨酶浓度低 ,使阿糖胞苷不易分解。HERZIG等[7]报道,阿糖胞苷4.5g/m2, q12 h用 6d,67%出现严重的中枢神经系统毒性 ,主要表现为小脑功能紊乱,如眼球震颤、轮替运动和共济失调及大脑症状如头痛、嗜睡、淡漠和注意力不集中等。

应用常规剂量阿糖胞苷时神经毒性不多见。近年来在急性淋巴细胞性白血病和晚期非霍奇金淋巴瘤经诱导治疗获后达到完全缓解的早期 , 及时进行阿糖胞苷强化治疗 , 显著提高其长期生存率和临床治愈率,但毒性反应也随着其剂量的增大而增加,神经系统毒性为剂量限制性, 阿糖胞苷累积剂量小于 24g/m2时,可无神经毒性表现,而其累积剂量达到48g/m2时,神经系统毒性不可逆且有生命危险[8]。大剂量阿糖胞苷治疗时其血药浓度可从常规剂量时的 0.5μmol/L增加至100μmol/L,且阿糖胞苷易透过血脑屏障 ,静脉给药其脑脊液中药物浓度为血浆中的40 %,而脑脊液中缺乏脱氨酶[9],大剂量阿糖胞苷治疗时其阿糖胞苷活性代谢产物AraCTP在脑脊液中水平可持续24h[10]。

因此 ,选择适宜的剂量 ,及时作出诊断是防止严重中枢神经系统毒副反应的关键,一般停药并予激素治疗后症状均消失。

1.5 骨髓抑制

阿糖胞苷主要杀伤 S期细胞 , 可出现严重的骨髓抑制骨,尤其以中性粒细胞和血小板减少尤为明显,而粒细胞缺乏期合并严重感染则是致死的主要原因之一。粒细胞减少时及时应用粒细胞集落刺激因子;发热时 ,积极寻找感染病灶和作病原学检查,尽早应用足量、强效、广谱抗生素控制感染。骨髓抑制期,常规口服肠道抗生素,血小板低于20109/L并伴明显出血者,输注单采血小板1U,白细计数低于1.0109/L者酌情使用粒细胞集落刺激因子3~5μg/ kg[11],骨髓严重抑制期使用大剂量免疫球蛋白,短程轮替口服肠道抗生素,应用白介素11等。

阿糖胞苷是一种作用于S期的周期特异性药物,为抗嘧啶类抗代谢药。其有效性与其活性产物 Ara2 CTP密切相关。通过与三磷酸脱氧胞苷竞争 ,抑制 DNA聚合酶的活性 ,阻止 DNA合成。阿糖胞苷可以诱导HL260的细胞凋亡,其诱导效率呈剂量性增强。中、大剂量的阿糖胞苷应用时骨髓抑制较为明显 ,感染、 出血等不良反应增加[12]。约半数患者有出血倾向 ,主要表现以皮肤、黏膜出血为主,偶见鼻衄或齿龈出血[13]。可能与其过度损伤骨髓细胞有关。

最新研究表明刺五加注射液有助于防止或减轻化疗性白细胞下降 ,减轻化疗的血液性毒性。刺五加注射液具有修复和改善骨髓微循环的作用,研究表明刺五加注射液还有促进骨髓间充质干细胞增殖的作用[14]。刺五加可以抑制阿糖胞苷引起的细胞生长活力下降 ,这可能是刺五加注射液对抗阿糖胞苷对细胞的毒性作用或者是抑制凋亡诱导作用或者是其他作用所致[15]。

1.6 肝脏毒性

出现高胆红素血症、肝脏酶活性异常升高等肝脏毒性症状,肝功能损害可能与肝细胞代谢活跃,对阿糖胞苷敏感有关。可以口服垂盆草冲剂,加以复合辅酶,泰特等保肝药保护肝脏。

1.7 药物热及皮疹

出现发热大多为用药后 24h内, 有时同时出现皮疹, 多分布于面部,头颈部[16],表现为红斑和斑丘疹 ,在掌、 跖部位红斑伴压痛 ,严重者有大泡和脱屑。皮肤活检显示 ,表皮基底细胞空泡变性,在上皮内少量淋巴细胞浸润,化疗期间可常规用地塞米松 ,抗过敏药物治疗后 3~7d皮疹消退。不影响下一个疗程的治疗。

1.8 脱发

化疗药物引起的脱发是治疗过程中严重的精神心理性副反应之一 , 化疗药物引起毛囊的损伤作用主要是诱导细胞凋亡, 促使毛囊由生长期到休止期转变, 细胞的坏死在化疗引起的毛囊损伤机制中不起最主要的作用, 而且现已证明化疗引起的损伤与 caspase-3,8 密切相关, caspase-3,8 参与毛囊的凋亡与毛囊的退行变。

目前有保持头皮低温以及米诺地尔、钙泊三醇等用于治疗或预防化疗后脱发的应用研究,米诺环素--作四环素类一种半合成的抗生素, 近年意外地被发现发现具有抑制caspase-3,8 的作用, 并且通过这些机制能抑制由依托泊苷, TN F2Α等引起的胶质神经元细胞的凋亡, 增加存活率。它还能抑制Hunt ington 研究表明0.310-6mol/ L以上浓度的米诺环素能阻止阿糖胞苷对毛囊生长长度的抑制作用 ,延长化疗药物损伤后毛囊在体外的生长时间,米诺环素在体外对阿糖胞苷诱导的毛囊损伤有保护作用 ,可能成为预防化疗后脱发的有效药物[17]。

近几年又发现免疫抑制剂环孢素A, 他克莫司(FK506)有促进毛囊生长和预防化疗引起脱发的作用 。环孢素 A 的修复化疗后毛囊损伤的作用,是通过比较化疗后从退行期样毛囊结构到生长期毛囊的重新出现时间短于正常的退行期毛囊向生长期毛囊转变的时间而间接获得的[18], 0.01~0.3mg/L的他克莫司能改善10mg/L阿糖胞苷引起的毛囊生长和DNA合成的抑制[19]。

2 结语

阿糖胞苷为嘧啶类抗代谢药,对急性粒细胞性白血病有效,对恶性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌也有效,是目前最有效的抗血液肿瘤药物之一。阿糖胞苷在抗肿瘤药物中是不良反应发生率较高的药物之一,由于化疗剂量强度增加所产生的不良反应已日益受到临床上的广泛关注。胃肠道不良反应为恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常;白细胞、血小板减少的骨髓抑制反应常有发生;中枢神经系统毒性反应可表现为头疼、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大脑症状和(或)表现为眼球震颤、轮替运动、共济失调等小脑症状;眼毒性表现为角膜浑浊、着色;局部反应为血栓性静脉炎以及皮疹、发热。其中神经毒性、骨髓抑制等不良反应的发生率随着剂量的增加而增大。阿糖胞苷使用过量的患者至今尚无解救药品。

阿糖胞苷 第2篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取近一年时间内来我院进行治疗的白血病患者116例, 男66例, 女50例, 患者的年龄为14~76岁, 患者平局年龄为 (35.8+10.5) 岁。综合患者的临床表现、骨髓细胞形态、细胞遗传学和免疫表型进行诊断, 其中有68例患者为急性髓性白血病, 有48例为急性淋巴细胞白血病。

1.2 临床方法

实验所需的8种药物及其质量浓度分别为:阿糖胞苷25µg/m L, 表阿霉素6µg/m L, 阿克拉霉素0.8µg/m L, 长春地辛0.2µg/m L, 依托泊苷6.8µg/m L, 米托蒽醌0.25µg/m L, 高三尖杉酯碱0.12µg/m L。将药物配置完成后置于4℃的冰箱内进行保存备用[2]。

对所有患者采取MTT法进行药物敏感试验, 将96孔细胞培养板分为空白孔、试验孔和对照孔。空白孔加无细胞培养基和氯化钠, 试验孔加入细胞悬浮液和治疗药物, 对照孔加入细胞悬浮液和氯化钠。培养结束后, 加入十二烷基硫酸钠终止反应。采取酶联免疫检测仪对各孔的吸光度OD值进行测定, 其中的测定波长为570nm, 参考波长为630nm, 将每组的3孔的吸光度平均值作为本次研究的测定结果, 其中细胞抑制率的计算公式为[ (OD对照-OD实验) / (OD实验-OD空白) ]×100%[3]。

1.3 评价标准

体外及体内药物敏感的判断标准分为敏感、中度敏感和耐药三个等级。敏感指的是患者体外实验结果的抑制率>50%;中度敏感指的是患者体外实验结果的抑制率在30%~50%之间;耐药指的是患者体外实验结果的抑制率<30%。患者的体内耐药指的是治疗1个疗程后骨髓白细胞下降数低于60%;患者的体内敏感指的是治疗2个疗程后骨髓白细胞下降数高于60%[4]。

2 结果

临床研究数据显示, 阿糖胞苷等8种化学治疗药物对于患者的体外实验和体内疗效的总负荷率为82.76%, 阴性符合率为83.33%, 阳性符合率为82.43%。阿糖胞苷等8种药物对白血病细胞的平均抑制率见表1, MTT法体外疗效和体内疗效的关系见表2。

3 讨论

白血病是一种临床常见的恶性血液系统疾病, 临床数据显示, 白血病的发病率近年来有所升高。临床对于白血病的治疗给予了越来越多的关注与重视。但是一直以来, 临床对于白血病的治疗往往采用固定的化学治疗方案进行治疗, 很少采用因人而异的个性化方案进行治疗。导致部分白血病患者在经过治疗症状得到缓减之后, 短期内又再次出现复发情况, 临床反复研究发现, 导致复发的主要原因就是白血病肿瘤细胞产生了耐药性[5]。因此, 在采取化学治疗前, 对于阿糖胞苷等8种用于治疗白血病的药物进行耐药性分析, 根据其耐药性结果, 制定有针对性的治疗方案, 对患者进行治疗, 能够有效地避免复发情况的发生, 对于提高白血病的临床治疗效果具有十分重要的意义。

参考文献

[1]储金华, 王宁玲, 王会平, 等.大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性髓系白血病14例[J].中国小儿血液与肿瘤杂志, 2010, 15 (4) :178-180.

[2]李荣.阿糖胞苷对白血病K562细胞增殖和凋亡的影响[J].中国基层医药, 2011, 18 (15) :2056-2057.

[3]赵惠君, 周妮娜, 谢晓恬, 等.CCK-8法检测阿糖胞苷对白血病细胞株增殖抑制作用[J].临床儿科杂志, 2012, 30 (5) :460-463.

[4]李洁, 刘盼盼.半枝莲逆转白血病细胞株K562/A02耐药性的实验研究[J].中医药导报, 2012, 18 (5) :88-89.

阿糖胞苷 第3篇

关键词：大剂量阿糖胞苷,白血病,巩固治疗

阿糖胞苷 (Cytarabine, Ara-C) 是一种治疗小儿白血病的重要药物。最近几年, 大剂量Ara-C 2.0~3.0g/ (m2·次) 治疗方案在有效促进了白血病患儿的长期生存率以及完全缓解率的提高[1], 然而随着其剂量的增加, 引发的不良反应也会随之增加, 比如骨髓抑制、神经毒性等, 这在很大程度上是死亡率增加的主要因素[2]。据临床调查结果显示, 神经毒性发生率可达16.2%~50%;合并感染发生率可达22%~27.9%, 造血系统毒性反应发生率可达100%, 因感染造成的早期死亡率可达15%~30%, 消化道毒性反应发生率可达56.9%~90%, 此外还有心肝肾等毒性反应[3]。这些不良反应对患儿的生命安全以及身心心理健康都构成了严重的威胁。自2012年以来, 本院特24例小儿白血病患者以达完全缓解后予以Ara-C巩固治疗时出现的不良反应进行观察分析, 现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象

取2012年7月至2015年5月本院收治的小儿急性淋巴细胞白血病患者24例高危ALL为研究对象, 其中有男性患儿14例, 女性患儿10例, 年龄为2~13岁, 平均年龄7.4岁;确诊病症均符合本研究要求。

1.2 方法

患儿在进行诱导缓解治疗结束后2周进入巩固治疗:地塞米松20 mg/m2静脉注射, 1~5 d;长春新碱1.5 mg/m2静脉注射, 1~6 d, ;甲氨蝶呤5 g/m2静脉注射, 1次/d;环磷酰胺200 mg/m2静脉注射, 1~5 d;AraC阿糖胞苷2 g/m2静脉注射, 间隔12 h/次, 持续5 d;左旋门冬酰胺酶10 000 U/m2静脉注射, 1~5 d, 注意水化碱化。

1.3 不良反应

主要包括骨髓抑制以及胃肠道不良反应, 其次为皮疹、结膜炎、药物热、神经毒性以及肝功能、肾功能损伤。根据世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 等级标准[4]将骨髓抑制以及胃肠道不良反应进行分级。

2 结果

24例白血病患儿在Arc-C的巩固治疗中, 出现的不良反应主要有: (1) 骨髓抑制, 所有患儿均出现Ⅲ-Ⅳ不同程度的骨髓抑制, 在化疗后第9~14 d最为明显, 但3周后均能恢复正常;在骨髓抑制期间发生感染的患儿有13例, 占54.17%, 但在早期予以其足量抗生素后均得到有效控制。有11例患儿出现血小板<25×109/L, 占45.83%, 对于有出血倾向的患儿予以血小板输注。无感染性死亡也无出血性死亡。 (2) 消化道反应:所有患儿均为Ⅰ级消化道反应, 无患儿出现腹泻以及脱水现象, 这应与碱化及水化有关。 (3) 皮疹及药物热:有10例患儿出现此现象, 占41.67%, 一般在用药后第2~4 d发生, 但予以对症用药后均得到有效控制; (4) 结膜炎:有4例患儿出现此症状, 占16.67%, 一般在化疗后第6 d出现, 予以滴眼液治疗后症状消失; (5) 口腔炎:有6例患儿出现此症状, 占25%, 其中Ⅰ级4例, Ⅱ级2例, 但经过口腔护理及对症用药后均在第3~4 d缓解。 (6) 肝酶异常:有3例患儿出现此症状, 占12.5%, 但胆红素指标未升高, 予以保肝处理, 一般在第7~8 d均回复正常。 (7) 所有患儿均未出现心脏、肾脏、肝脏以及神经毒性反应。

3 讨论

在白血病患儿诱导后获得早期时, 应用Ara-C进行巩固治疗能显著将患儿体内的残余白血病细胞予以清除, 进而有效提高治愈率。然而随着Ara-C剂量的增加, 由其引发的不良反应也会随之增加, 常规Ara-C剂量, 患儿的血药浓度在0.5μmol/L, 而加大剂量, 患儿的血药浓度会提高到100μmol/L。在巩固治疗过程中, 引起的骨髓抑制主要因素源于Ara-C杀死了S期细胞, 因而造成较高的早期死亡率。在本研究中所有患儿均出现骨髓抑制, 并且程度很高, 都在Ⅲ-Ⅳ级之间, 发生感染的患儿有13例, 占54.17%, 其中败血病有6例, 但未出现感染性死亡与出血性死亡。由于Ara-C对呕吐中枢神经具有刺激性作用, 所以极易引起呕吐, 这在临床中比较常见。皮疹以及药物热属于比较多见的不良反应, 本研究中共有有10例患儿出现此现象, 但予以对症用药后均得到有效控制。总之, 在大剂量阿糖胞苷对小儿白血病的巩固治疗中, 采取有效的防治措施, 能降低复发率、提高长期生存率。

参考文献

[1]王永滨, 郏建臣, 邱梅红, 等.综合防治措施预防大剂量阿糖胞苷巩固治疗小儿白血病不良反应的效果观察[J].中国现代医药杂志, 2015, 17 (2) :41-44.

[2]毛建平, 赵利东, 贾韬, 等.含大剂量阿糖胞苷方案治疗急性髓系白血病疗效观察[J].中国现代医学杂志, 2013, 23 (3) :87-91.

[3]卫凤桂, 孟冬梅, 吴丽萍, 等.大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性髓系白血病的耐受性研究[J].现代生物医学进展, 2013, 13 (21) :4119-4121.

阿糖胞苷 第4篇

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2008年3月-2012年3月我科收治的慢性粒细胞白血病患者30例, 其中男20例, 女10例, 治疗前经血常规、骨髓细胞学、肝胆脾彩超、肝功能、肾功能等相关检查明确诊断为慢性粒细胞性白血病并确认疾病处于慢性期, 随机分为治疗组和对照组各15例。治疗组男11例, 女4例;年龄34~58岁, 中位年龄46.3岁;白细胞计数 (52.6±15.8) ×109/L;脾肿大15例, 巨脾13例, 肝肾功能均无异常。对照组男9例, 女6例;年龄32~61岁, 中位年龄45.8岁;白细胞计数 (55.2±20.1) ×109/L;脾肿大15例, 巨脾14例, 肝肾功能均无异常。2组性别、年龄比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 治疗方法

2组均给予羟基脲2~4g/d, 至白细胞降至20×109/L, 治疗组另给予阿糖胞苷10~20mg/kg/d缓慢静脉滴注d1~10, 达到完全血液学缓解后巩固2疗程, 之后每3月应用1次或脾肿大时随机应用, 期间应用小剂量羟基脲维持白细胞<10×109/L。对照组白细胞降至20×109/L后羟基脲维持治疗。

1.3 观察指标

比较2组临床疗效及不良反应发性情况。

1.4 疗效判定标准

按照张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准 (第三版) 》进疗效判定。完全缓解 (CR) :临床无出血、贫血、感染及白血病细胞浸润表现;血象血红蛋白>10g/L, 白细胞计数<10×109/L, 分类无幼稚细胞, 血小板 (100~400) ×109/L, 骨髓象正常。部分缓解 (PR) :临床表现、血象、骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准。未缓解 (NR) :临床表现、血象、骨髓象3项均未达到完全缓解标准及无效者。

1.5 统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件进行数据处理。计数资料以率 (%) 表示, 组间比较采用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗组达完全血液学缓解13例 (86.7%) , 所需时间为11~42d, 无病生存期时间为 (18.9~61.2) 个月;对照组达完全血液学缓解6例 (40.0%) , 所需时间为27~66d, 无病生存期时间为 (8.9~30.5) 个月;2组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。

2.2 不良反应

2组患者均能完成治疗, 多数患者仅有轻度纳差, 部分患者合并恶心、呕吐、发热症状, 2组不良反应发生率差异无统计学意义 (P>0.05) 。

3 讨论

羟基脲是抗代谢类抗肿瘤药, 是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂, 可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸, 干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成, 选择性地阻碍DNA合成, 对RNA及蛋白质合成无阻断作用[3]。其属于周期特异性药, 对S期细胞敏感。阿糖胞苷是嘧啶类抗代谢药物, 通过抑制细胞DNA的合成, 干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸, 前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成, 后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷, 从而抑制细胞DNA聚合及合成[4]。为细胞周期特异性药物, 对处于S增殖期细胞的作用最为敏感, 对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。有国外学者认为, 该两药联合有协同作用—羟基脲通过其抑制核糖核酸还原酶的作用可使阿糖胞苷的生化作用加强, 使阿糖胞苷的磷酸盐磷酸化。羟基脲和阿糖胞苷均作用于细胞的S期, 这可能是两药联合产生协同作用的原因之一[5]。本研究发现, 羟基脲联合小剂量阿糖胞苷治疗组白细胞计数降低及脾脏缩小时间明显比单一应用羟基脲治疗组提前, 且速度较快, 少部分羟基脲联合小剂量阿糖胞苷患者出现低—中度发热, 无明显感染症状, 考虑为阿糖胞不良副反应, 对症治疗后好转, 另外, 恶心、呕吐等消化道不良反应并不比单一应用羟基脲组明显。虽然患者住院时间有所延长, 但因药品价格低廉, 患者每年在疾病治疗上的花费并不高昂, 然而, 应用羟基脲联合小剂量阿糖胞苷治疗的患者其无病生存期较单一应用羟基脲组患者均有较大延长, 故应用羟基脲联合小剂量阿糖胞苷治疗慢性粒细胞性白血病患者可明显减少达完全血液学缓解所需时间并延长无病生存期, 且价格低廉, 临床不良反应轻微, 是广大经济基础差患者的理想选择。

摘要：目的 观察羟基脲联合小剂量阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病慢性期的临床疗效。方法 将30例慢性粒细胞白血病患者随机分为治疗组和对照组各15例。2组均给予羟基脲治疗, 治疗组同时给予小剂量阿糖胞苷治疗。比较2组临床疗效和不良反应。结果 治疗组达完全血液学缓解13例 (86.7%) , 所需时间为1142d, 无病生存期时间为 (18.961.2) 个月;对照组达完全血液学缓解6例 (40.0%) , 所需时间为2766d, 无病生存期时间为 (8.930.5) 个月;2组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。2组不良反应发生率差异无统计学意义 (P>0.05) 。结论联合应用小剂量阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病可取的较好疗效, 值得临床推广应用。

关键词：羟基脲,阿糖胞苷,白血病, 慢性粒细胞

参考文献

[1] 唐小万.阿糖胞苷在慢性粒细胞白血病中的应用[J].实用药物与临床, 2013, 16 (5) :395-397.

[2] 张建.干扰素α-2b、低剂量阿糖胞苷及羟基脲联合治疗慢性粒细胞白血病疗效分析[J].工企医刊, 2013, 26 (4) :328-329.

[3] 李亚琼.26例小剂量干扰素联合阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病的临床分析[J].中国医药指南, 2012, 10 (17) :422-423.

[4] 罗贞.小剂量阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病疗效观察[J].哈尔滨医药, 2012, 32 (2) :121.

阿糖胞苷 第5篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年2月~2010年12月在我院就诊的骨髓增生异常综合征患者76例作为研究对象。纳入标准:(1)全部病例诊断符合第二届全国难治性白血病研讨会纪要中“难治性白血病”的诊断标准[5],且经2个或3个周期治疗后未达到缓解标准者。(2)年龄18~75岁。(3)胆红素、SGOP、SGTP在正常参考值范围,血肌酐≤1.5 mmol/L。(4)血清钙离子测定>4.0 mmol/L,血清镁离子>1.8 mmol/L。(5)心电图检查示:QT间期<460 ms。(6)用药治疗1个月内未使用过细胞毒药物、细胞生长因子治疗。按国际通用随机字母表随机将所有患者分为治疗组和对照组。治疗组38例,男27例,女11例;年龄23~75岁,中位年龄51岁;其中,难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)32例,转变中的难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB-t)6例;参照WHO修订的IPSS积分系统判定:中危Ⅰ12例,中危Ⅱ16例,高危10例;免疫分型均为髓单系或髓系表达,12例有染色体异常,包括+8、-7等复杂异常;骨髓增生低下7例,骨髓增生活跃21例,骨髓增生明显活跃10例;合并慢性支气管炎5例,合并高血压病8例,合并糖尿病9例。对照组38例,男25例,女13例;年龄21~75岁,中位年龄53岁;其中,难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)30例,转变中的难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB-t)8例;参照WHO修订的IPSS积分系统判定:中危Ⅰ9例,中危Ⅱ16例,高危13例;免疫分型:红系表达1例,其余37例为髓单系或髓系表达,包括+8、-7等复杂异常;骨髓增生低下9例,骨髓增生活跃22例,骨髓增生明显活跃7例;合并慢性支气管炎7例,合并高血压病9例,合并糖尿病6例。两组患者在性别、年龄、IPSS积分判定、免疫分型、合并基础性基本等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法

治疗组给予Ara-c 10~20 mg/m2,皮下注射,每12小时1次,连续治疗2周,第3、4周休息,1个月为1个疗程;As2O3在第1、2周各连续应用5 d,每日10 mg,停用2 d;第3、4周休息,1个月为1个疗程。对照组采用传统的HA方案,即三尖杉酯碱(H)和阿糖胞苷(A)分别以2~3 mg和100~150 mg的剂量进行静脉滴注,连续应用7 d;外周血白细胞<4×109/L时,给以G-CSF,每日300μg的剂量,待外周血白细胞>4×109/L时停用。两组患者均予以相同的支持治疗,即血红蛋白<70 g/L,血小板<30×109/L,输注血小板悬液或新鲜血;有感染者给予抗细菌、抗病毒及抗霉菌药物治疗;同时,注意保护肝肾功能。两组患者均治疗3个疗程。

1.3 疗效判断标准

参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》中有关“骨髓增生异常综合征”疗效标准拟定。基本缓解(CR):临床贫血、出血症状消失;血象中白细胞达4×109/L,血红蛋白100 g/L,血小板达(80~100)×109/L,外周血分类中未见幼稚细胞;骨髓象:原始细胞+早幼稚细胞≤5%,且能够维持时间≥6个月。部分缓解(PR):临床贫血、出血症状消失;血象中白细胞、血红蛋白、血小板三系细胞有一定的恢复,外周血分类中原始细胞+早幼稚细胞≤5%;骨髓象:原始细胞+早幼稚细胞与治疗前比较减少50%,且能够维持时间≥3个月。血液学改善(HI):骨髓象:原始细胞减少,输血次数减少,但尚未达到PR标准。未缓解(NR):经充分治疗尚未达上述标准,或骨髓无改善,甚至恶化。总有效以CR+PR+HI进行统计计算。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件完成统计处理,计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用t检验,计数资料采用百分率表示,组间对比采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组总有效率为89.47%,对照组总有效率为71.05%,两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.070,P<0.05)。见表1。

注:与对照组比较,χ2=4.070,*P<0.05

2.2 两组治疗前后血清血管内皮生长因子水平变化比较

两组患者治疗VEGF水平与治疗前比较,均明显下调,差异均有高度统计学意义(P<0.01);治疗后,治疗组VEGF下调明显优于对照组,两组比较差异有高度统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 两组副作用及不良反应比较

两组患者对治疗方案的耐受性均较为良好,未出现因不良反应退出治疗的病例,且未发生与治疗相关性死亡病例。治疗组中出现乏力、困倦7例,恶心伴呕吐3例,便秘2例,肝功能异常6例,水钠潴留4例。对照组出现乏力、困倦8例,恶心2例,肝功能异常7例,水钠潴留5例。两组患者副作用及不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

骨髓增生异常综合征是恶性克隆性造血干细胞疾病,是一组骨髓衰竭疾患,高危病例向急性白血病转化,大部分患者死于血细胞减少所引起的并发症[7,8]。骨髓增生异常综合征的发病机制十分复杂。有研究表明,骨髓增生异常综合征早期阶段可见异常克隆和正常克隆并存,骨髓造血表现为高增殖高凋亡,到晚期以异常克隆增殖为主要表现,骨髓造血以高增殖低凋亡为主要表现。目前对骨髓增生异常综合征的治疗主要有免疫抑制剂治疗、诱导分化治疗、小剂量化疗、造血细胞生长因子及小剂量化疗与造血细胞生长因子联合干预等多种方案,但疗效不是十分理想。近年来,随着对骨髓增生异常综合征病因学及分子遗传学的研究进展,学者提出了骨髓移植及抗凋亡疗法,但在临床中骨髓增生异常综合征患者大多存在不良核型改变,且有年龄偏大、病程较长等影响MDS患者获得长期生存的因素。

As2O3能够通过诱导分化和促进早期幼稚粒细胞的细胞凋亡,其机制包括谷胱甘肽氧化氢内的线粒体膜电位的损失,对急性早幼粒细胞白血病(APL)的复发有较好的治疗作用。大量研究表明[6],As2O3不仅对新诊断的急性白血病有效,而且还对骨髓增生异常综合征也有一定的干预效果。这对联合用药干预MDS提供了新的思路。Ara-c能够通过细胞膜上核苷酶的转运进入细胞内,其中有一部分能够被脱氧胞苷脱离氨酶(DCC)和胞苷脱离氨酶(CCD)分解失活,另一部分则被DNA聚合酶、脱氧苷激酶(DCK)及其他聚合酶的作用下合成三磷酸腺苷(Ara-CTP),使DNA多聚酶受抑制,进而抑制DNA的合成。在本组研究中,As2O3与Ara-c联合治疗组基本缓解17例,部分缓解10例,血液学改善7例,未缓解4例,总有效率为89.47%,显著优于对照组总有效率为71.05%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。VEGF是一个血管新生的重要细胞因子。有研究表明,骨髓增生异常综合征的新生血管形成与白血病克隆自分泌因子的刺激相伴随。As2O3抗肿瘤的机制之一是通过血管生成抑制。本组研究示,As2O3与Ara-c联合治疗能够抑制VEGF表达,与对照组比较差异有高度统计学意义(P<0.01)。本组方案不良反应发生率及严重程度与当前传统的一线化疗药物无明显差异。可见,As2O3与Ara-c联合治疗能够提高骨髓增生异常综合征患者三系血细胞,使骨髓原始细胞数减少,改善血液学反应,且耐受性高,不良反应少,是一种有效治疗骨髓增生异常综合征的方法。

摘要：目的 观察三氧化二砷与阿糖胞苷联合治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效。方法 将我院确诊的76例骨髓增生异常综合征患者随机分为治疗组和对照组,每组各38例。治疗组给予阿糖胞苷(Ara-c)+三氧化二砷(As2O3)治疗。对照组采用传统的HA方案,三尖杉酯碱(H)和阿糖胞苷(A)治疗。两组患者均给予相同的支持治疗,即血红蛋白<70 g/L,血小板<30×109/L,输注血小板悬液或新鲜血;有感染者给予抗细菌、抗病毒及抗霉菌药物治疗;同时,注意保护肝、肾功能。两组患者均治疗3个疗程。结果 治疗组总有效率为89.47%,对照组总有效率为71.05%,两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗血清血管内皮生长因子(VEGF)水平与治疗前比较,均明显下调,差异均有高度统计学意义(P<0.01);治疗后,治疗组VEGF下调明显优于对照组,两组比较差异有高度统计学意义(P<0.01)。结论 三氧化二砷与阿糖胞苷联合治疗能够提高骨髓增生异常综合征患者三系血细胞,使骨髓原始细胞数减少,改善血液学反应,且耐受性高,不良反应少,是一种有效的骨髓增生异常综合征治疗方法。

关键词：骨髓增生异常综合征,三氧化二砷,阿糖胞苷

参考文献

[1]宋慧慧,陈宝安,刘苒,等.地西他滨3d方案治疗骨髓增生异常综合征疗效讨论附两例病例报道[J].东南大学学报:医学版,2011,30(3):474-477.

[2]李芳,白洁,朴文花.骨髓涂片联合骨髓活检对骨髓增生异常综合征的诊断价值探讨[J].2011,15(3):508-510.

[3]梅振华,张虹,史登平,等.三氧化二砷联合小剂量阿糖胞苷治疗骨髓增生异常综合征临床观察[J].临床血液学杂志,2008,21(1):43-44.

[4]吴伟文,黄凯文,翟晓.三氧化二砷治疗骨髓增生异常综合征疗效观察[J].现代医药卫生,2008,24(21):3202-3203.

[5]第二届全国难治性白血病研讨会纪要.难治性白血病诊断标准[J].白血病.淋巴瘤,2000,9(1):63.

[6]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].2版.北京:科学出版社,1998:33-38.

[7]韦苇,侯健,周帆,等.二氧化三砷联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征[J].临床血液学杂志,2011,24(3):142-144.

阿糖胞苷 第6篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的80例复发急性髓系白血病患者为研究对象, 根据随机数字法, 将其分为对照组 (阿克拉霉素、阿糖胞苷联合足叶乙甙, AEA方案) 和观察组 (阿克拉霉素、阿糖胞苷联合G-CSF, CAG方案) , 每组各40例。40例对照组患者中, 男性患者23例, 女性患者17例, 年龄31.0～70.0岁, 平均年龄 (41.0±5.2) 岁;40例观察组患者中, 男性患者22例, 女性患者18例, 年龄32.0～71.0岁, 平均年龄 (40.5±5.5) 岁。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组治疗方法

给予阿克拉霉素、阿糖胞苷联合足叶乙甙的AEA方案化疗, 于化疗1～5 d, 静脉滴注20～40 mg/d阿克拉霉素、200 mg/d阿糖胞苷, 每天两次, 每次间隔12 h。

1.2.2 观察组治疗方法

采用阿克拉霉素、阿糖胞苷联合G-CSF的CAG方案化疗, 于化疗第1～14天, 皮下注射12 mg阿糖胞苷, 每日两次, 每次间隔12 h;化疗第1～8天, 静脉滴注20 mg克拉霉素, 1次/d;于化疗第1～14天, 皮下注射150 ugG-CSF, 1次/d, 阿糖胞苷皮下注射12 h前, 皮下注射300 ugG-CSF。化疗过程中, 密切监测白细胞计数, 当白细胞计数超过10109/L时, 立即停止使用G-CSF;当白细胞低于2.0109/L时, 或者中性粒细胞低于1.0109/L时, G-CSF剂量改为300 ug/d;当血红蛋白含量低于60 g/L时, 应及时输注代血浆;若血小板计数低于10109/L时, 及时输注血小板;若并发严重感染等, 应酌情提前终止化疗。化疗期间, 两组患者均2 d检查1次血常规, 化疗结束后1周, 进行骨髓穿刺检查, 间歇3周后, 再进行化疗。

1.3 观察指标和疗效判定标准

对两组临床疗效及不良反应, 进行观察和比较。缓解的判定标准[2]:淋巴细胞肿大、肝肿大、骨关节痛症状消失, 中性粒细胞计数超过1.5109/L, 血小板计数超过100109/L, 血红蛋白水平超过100 g/L (男) 、90 g/L (女) , 血涂片没有发现白血病细胞, 骨髓穿刺涂片镜检显示原始细胞数量5%, 红系和巨细胞系正常。临床疗效分为完全缓解、部分缓解、未缓解3个等级。其中完全缓解即为符合缓解标准, 部分缓解即为原始细胞数量处于15%～20%, 或者某一项没有达到缓解标准, 未缓解即为没有达到缓解标准。总有效率=完全缓解+部分缓解。

1.4 统计方法

采用SPSS17.0统计学软件包对研究数据进行统计分析, 计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

与对照组相比, 观察组总有效率明显升高, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。

2.2 两组不良反应比较

与对照组相比, 观察组不良反应发生率显著降低, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表2。

3 讨论

急性髓系白血病的发病率逐年增高, 严重影响着患者的生活质量, 对其的治疗也是一直困扰临床医师的难题。如何选用合适的化疗药物, 进行多药物联合给药, 提高临床疗效, 但不增加化疗药物的毒副反应, 是血液科医生研究的热点话题[3]。

该研究中, 与对照组相比, 观察组总有效率明显升高, 不良反应发生率显著降低, 充分说明CAG方案明显改善了患者的临床症状, 有效控制了白血病的恶性发展, 还能维持较低的毒副反应, 综上, 阿克拉霉素、阿糖胞苷联合G-CSF治疗复发急性髓系白血病的疗效显著, 并且不良反应少, 易于患者耐受。

参考文献

[1]张玉生.阿糖胞苷及阿克拉霉素联合G-CSF治疗11例复发急性髓系白血病的临床研究[J].中国实用医药, 2010, 7 (5) :6-7.

[2]郑冬丽.阿克拉霉素、阿糖胞苷联合G-CSF治疗复发急性髓系白血病的临床疗效探讨[J].中国实用医药, 2010, 25 (5) :154.

阿糖胞苷 第7篇

1 材料和方法

1.1 细胞培养

应用来自国际人类基因组计划60个非洲人 (YRI) EBV病毒转化的淋巴母细胞系 (lymphoblastoid cell line, LCL) 。上述细胞株购自美国Coriell医学研究所。将上述细胞株置于含有L-谷氨酰胺 (Lonza Walkersville, Inc., Walkersville, MD) 的RPMI 1640培养基中, 加15%热灭活血清37℃, 5%CO2条件下培养[5]。

1.2 阿糖胞苷的细胞耐药性检测

阿糖胞苷耐药性检测参照文献[6]方法进行。予不同浓度的阿糖胞苷 (1, 5, 40, 80μmol/L) 加入细胞中共培养72 h后, 应用alamar Blue试剂盒 (Biosource international, Camarillo, CA) 参照制造商说明书检测细胞存活曲线、细胞增殖和细胞毒性。梯形法计算阿糖胞苷曲线下面积 (AUC) 判断该药的耐药性 (以更高的AUC表示) , AUC进行Log2转换后统计分析[6]。

1.3 IDH1基因多态性检测

DNA样本来自Hap Map非洲人群的LCL细胞株。参照文献[7], 针对IDH1突变热点区域设计引物, 由明尼苏达大学生物医学基因组学中心合成。引物序列如下:

正向:5'CTCAGAGCCTTCGCTTTCTG3';

反向:5'TTCATACCTTGCTTAATGGGTGT3'。Taqman PCR反应条件:95℃预变性7 min;然后95℃变性30 s, 60℃退火35 s, 72℃延伸40 s, 35个循环后, 70℃延伸10 min, 反应产物4℃保存。反应产物经琼脂糖凝胶电泳后出现目的条带样本由明尼苏达大学生物医学基因组学中心直接测序。测序结果在美国国家生物技术信息中心 (NCBI) 中序列比对 (BLAST) 比较。

1.4 统计学方法

采用统计软件R软件对实验数据进行分析, 计量资料数据以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验。连锁不平衡 (linkage disequilibrium, LD) 与单倍型分析、单倍型人群频率估算采用Haploview 4.2分析。IDH1SNPs的基因型、最小等位等位基因与阿糖胞苷AUC的分析采用Kruskal-Wallis检验及Wilcox检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究发现, 非洲人群样本中, IDH1 rs10173938、rs10192397与阿糖胞苷更高的AUC相关 (提示耐药) 。其中, IDH1 rs10173938纯合子AA基因型携带者阿糖胞苷的AUC明显高于rs10173938的AC及CC基因型携带者阿糖胞苷的AUC, 二者相比差异有统计学意义[rs10173938:AA比 (AC+CC) , P=0.040]。IDH1rs10192397纯合子TT基因型携带者阿糖胞苷的AUC明显高于与CT及CC基因型携带者阿糖胞苷的AUC, 二者相比差异有统计学意义[ (rs10192397: (CC+CT) 比TT, P=0.036]。见表1。

3 讨论

本研究首次发现, IDH1的SNPs (rs10173938、rs10192397) 变异与非洲人群AML患者的阿糖胞苷耐药性有关。IDH1 rs10173938纯合子AA基因型携带者阿糖胞苷的AUC明显高于rs10173938的AC及CC基因型携带者阿糖胞苷的AUC (P<0.05) 。提示, IDH1 rs10173938纯合子AA基因型携带者对阿糖胞苷耐药可能性大, IDH1 rs10173938的最小等位基因A可能是该部分人群对阿糖胞苷耐药的风险因子。IDH1 rs10192397纯合子TT基因型携带者阿糖胞苷的AUC明显高于与CT及CC基因型携带者阿糖胞苷的AUC (P<0.05) 。提示, 纯合子TT基因型携带者阿糖胞苷耐药可能性大, IDH1 rs10192397的最小等位基因T可能是该部分人群对阿糖胞苷耐药的风险因子。具体的功能及意义在进一步研究中。

注:P1为AA比 (AC+CC) ;P2为 (CC+CT) 比TT

IDH1基因突变是急性白血病的发生及不良预后的重要因素。IDH1密码子132R的突变能诱发细胞因子自主性, 阻碍造血干细胞分化, 诱导AML发生[7,8]。近期文献发现, 携带有IDH1密码子132R和IDH2密码子R172突变基因的正常核型急性髓细胞白血病 (CN-AML) 患者或同时伴有IDH及NPM1变异的老年CN-AML患者应用阿糖胞苷化疗后易发生阿糖胞苷耐药, 完全缓解率降低[9,10]。本研究发现, IDH1的SNPs (rs10173938、rs10192397) 与非洲人群样本中阿糖胞苷的耐药性有关。进一步证明, IDH1基因突变是导致AML患者不同的预后及阿糖胞苷耐药发生的重要因素。具体功能及机制需要大样本研究进行证实。

参考文献

[1]Lamba JK, Crews KR, Pounds SB, et al.Identification of pre-dictive markers of cytarabine response in AML by integrativeanalysis of gene-expression profiles with multiple phenotypes[J].Pharmacogenomics, 2011, 12 (3) :327-339.

[2]Cros E, Jordheim L, Dumontet C, et al.Problems related to re-sistance to cytarabine in acute myeloid leukemia[J].LeukLymphoma, 2004, 45 (6) :1123-1132.

[3]Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al.An integrated genomicanalysis of human glioblastoma multiforme[J].Science, 2008, 321 (5897) :1807-1812.

[4]Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al.IDH1 and IDH2mutations are frequent genetic alterations in acute myeloidleukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically nor-mal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation withoutFLT3 internal tandem duplication[J].J Clin Oncol, 2010, 28 (22) :3636-3643.

[5]Mitra AK, Crews KR, Pounds S, et al.Genetic variants in cytosolic 5'-nucleotidaseⅡare associated with its expression and cytarabine sensitivity in HapMap cell lines and in pa tients with acute myeloid leukemia[J].J Pharmacol Exp Ther, 2011, 339 (1) :19-23.

[6]Hartford CM, Duan S, Delaney SM, et al.Population-specific genetic variants important in susceptibility to cytarabine arabinoside cytotoxicity[J].Blood, 2009, 113 (10) :2145-2153.

[7]Green A, Beer P.Somatic mutations of IDH1 and IDH2 in the leukemic transformation of myeloproliferative neoplasms[J].N Engl J Med, 2010, 362 (4) :369-370.

[8]Ward PS, Patel J, Wise DR, et al.The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting a-Ketoglutarate to 2-Hydroxyglutarate[J].Cancer Cell, 2010, 17 (3) :225-234.

[9]Becker H, Marcucci G, Maharry K, et al.Favorable prognostic impact of NPM1 mutations in older patients with cytogenetically normal de novo acute myeloid leukemia and associated gene-and microRNA-expression signatures:a Cancer and Leukemia Group B study[J].J Clin Oncol, 2010, 28 (4) :596-604.