川芎嗪药理作用研究

川芎嗪药理作用研究（精选3篇）

川芎嗪药理作用研究 第1篇

1 川芎嗪的药理作用

1.1 川芎嗪对心脑血管系统的作用

1.1.1 川芎嗪对血栓、炎症、微循环的作用。

高长越等[2]发现川芎嗪可以显著减轻经缺血-再灌注损伤后的大鼠内皮细胞与白细胞的粘附,从而抑制血小板聚集和抗血栓形成。最近的研究显示[3,4,5,6,7],川芎嗪能减少白细胞的粘附抑制炎症反应,具有抗炎作用;可以改善生理状态下家兔大脑皮质内微循环;可以明显增加毛细血管血流速度,提高红细胞变形能力,降低血液粘度,增加器官血流量,改善微循环,对42例老年高血压病患者血液流变学影响的观察也证实了这一观点;它还可以调节淋巴循环,进而改变血液循环障碍,其作用强度与剂量有关。

1.1.2 川芎嗪对脉络膜血管增生(CNV)的作用。

Zou等[8]通过荧光素钠血管造影术测定以激光照射破坏脉络膜基底膜造模并经川芎嗪给药后的雄性褐鼠的脉络膜新生血管的增长情况,发现川芎嗪抑制了模型鼠的CNV并干预了体外血管内皮细胞的增殖,提示其可能有助于治疗CNV。

1.1.3 川芎嗪对内皮素1(ET-1)基因表达的作用。

Lee等[9经研究发现川芎嗪能抑制血管内皮细胞中血管紧张索II(ANG II)诱导的活性氧簇增殖、细胞外信号调节激酶磷酸化及ET-1基因表达,从而保护内皮并使其紊乱功能逆转,显示这可能是川芎嗪在分子水平上发挥心血管保护作用的一种途径。

1.1.4 川芎嗪对脂质过氧化的作用。

Liu等[10]以99.5%的乙醇造模鼠进行实验研究,结果显示,与川芎嗪给药组相比,未给药组的丙二醛水平更高,并发现川芎嗪在鼠脑组织匀浆表现出剂量相关的抗脂质过氧化作用,揭示川芎嗪的心脏保护机制可能与其抗脂质过氧化和抗自由基形成有关。

1.1.5 川芎嗪对心房的作用。

川芎嗪具有改善心功能的作用,研究表明,采用右心室快速起搏建立实验犬充血性心力衰竭(CHF)模型进行实验,发现川芎嗪可以显著降低CHF时循环血中血管紧张素Ⅱ及前胶原氨基末端肽的水平,减轻了心肌纤维化的形成,同时证实心房颤动(AF)持续时间与左心房纤维化程度呈密切正相关,这可能是其减少CHF时AF发生率及持续时间的机制之一[11]。

1.1.6 川芎嗪对缺血-再灌注大脑损伤的作用。

Chang等[12]发现川芎嗪的神经保护作用为改善缺血-再灌注大脑损伤并降低其风险提供了良好的途径,这可能由于其激活HIF-1α和TNF-α,并抑制细胞凋亡,从而减小缺血-再灌注大脑损伤梗塞区。

1.2 川芎嗪在其他方面的作用

1.2.1 川芎嗪对肾小管的作用。

Juan等[13]发现川芎嗪可缓解庆大霉素诱导的鼠肾小管上皮细胞氧化应激和细胞凋亡损伤,其机制与川芎嗪可将庆大霉素刺激产生的半胱天冬酶-3、-8、-9及转录因子NF-κB失活并抑制庆大霉素诱导的细胞色素C和TNF-α的释放有关,表明川芎嗪在治疗肾脏疾病方面具有一定的潜力。

1.2.2 川芎嗪对肿瘤细胞的作用。

有报道称川芎嗪对荷瘤鼠化疗所引起的免疫功能低下具有明显的恢复作用,可以抑制瘤重,活化T细胞增殖能力,明显促进化疗荷瘤鼠NK细胞活性和IL-2产生的能力[14,15]。亦有研究表明,川芎嗪对肿瘤细胞与内皮细胞的粘附具有明显的抑制作用,并可明显抑制相关粘附因子的表达,还可以减轻内皮细胞的通透性,阻断肿瘤细胞与基质的粘附,从而减少了肿瘤转移的形成[16]。相关临床研究还发现川芎嗪可降低肺癌患者血小板聚集黏附及凝血因子活性而发挥其抗肿瘤作用[17]。

1.2.3 川芎嗪对学习记忆功能的作用。

姚国恩等[18]发现川芎嗪可以防止脑缺血后的学习记忆损害。其作用机制可能是川芎嗪通过改善ATP酶的活性,缓解缺血导致的兴奋性氨基酸释放增多和细胞Ca2+增多,改善缺血缺氧导致的脑损害,同时也改善了学习记忆障碍。

1.2.4 川芎嗪对组织纤维化的作用。

有报道称,川芎嗪对肺纤维化和肝纤维化皆有一定的治疗作用,可降低大鼠模型门静脉高压的作用,其作用机制涉及抗炎症反应,改善组织血供,抑制成纤维细胞核分裂和增值,降低成纤维细胞的DNA和胶原合成等[19]。

1.2.5 川芎嗪对呼吸系统的作用。

朱雨俐等[20]调查发现,川芎嗪能够扩张全身小血管及解除支气管痉挛,使病人的呼吸困难减轻,使临床症状得以改善,从而提高了病人的生活能力。

1.2.6 川芎嗪对消化系统的作用。

万军利等[21]通过实验证明,适量川芎嗪可促进大鼠胃液分泌量的增加,对胃酸分泌却无影响,并且可以抑制胃的运动。此外,川芎嗪可抑制由应激导致的一氧化氮合成酶的活力和一氧化氮含量的降低,由此推测其可能是通过抑制胃的运动来抵抗和减少胃溃疡的发生。

1.2.7 川芎嗪对免疫系统的作用。

张培彤等[22]发现川芎嗪可通过减少人肺巨细胞癌PGCL3细胞膜表面血小板免疫相关抗原的表达继而对免疫系统产生影响。王琪等[23]发现,川芎嗪对荷瘤鼠化疗所引起的免疫功能低下具有明显的恢复作用,可显著提高化疗荷瘤鼠T细胞转化能力,明显促进化疗荷瘤鼠NK细胞活性和IL-2产生的能力。

1.2.8 川芎嗪对痛觉传递神经的作用。

背根节是机体内、外环境与脊髓联结的纽带,背根节神经元的一个重要作用就是传递伤害性感受,因而被认为与痛觉的传递密切相关。Liang等[24]通过研究发现,川芎嗪对鼠背根节神经元ATP激活电流具有非竞争性抑制作用,并推测其作用机理可能与川芎嗪通过对腺嘌呤核苷酸门控性离子通道受体进行作用并促进该受体N端磷酸激酶C部位的磷酸化所产生的别构调节有关。

1.2.9 川芎嗪对视网膜神经细胞的作用。

李兴英等[25]通过实验证实川芎嗪能改善微循环状况,对兔高眼压视神经轴突起保护作用。宋宗明等[26]发现,川芎嗪对慢性高眼压下视网膜神经节细胞和双极细胞具有保护作用,川芎嗪可抑制氧自由基的释放,拮抗Ca2+,溶解纤维蛋白原,提高神经传导速度,抑制醛糖还原酶的活性,调节细胞壁通透性,保护细胞膜,从而起到对神经细胞的保护作用。

2 展望

综上所述,川芎嗪在预防和治疗多种疾病方面具有广阔的应用前景,但是由于川芎嗪的半衰期短,临床上需要多次给药,不仅给患者带来不便,也增加了川芎嗪的毒副作用,所以有必要对川芎嗪进行结构修饰以降低其毒性、改善其药代动力学性质。此外,近年来药物化学家们通过对川芎嗪的研究发现当它的4个甲基被不同的功能基团取代后会产生不同的生物活性和药理作用[27],因此以相关活性为导向对其进行结构改造并在构效关系方面进行深入细致的研究,以期研制出新型、高效、低毒的药物,亦是未来基础研究与临床应用共同面临的课题。

摘要：通过查阅近年来的有关文献,总结了川芎嗪在心血管等方面的药理学研究进展和相关作用机制,并对川芎嗪今后的研究方向进行了展望。

川芎嗪药理作用研究 第2篇

关键词：脓毒症,心肌抑制,川芎嗪,心肌标志物,高迁移率族蛋白B1,大鼠

脓毒症(sepsis)心肌抑制(sepsis myocardial dys-function,SMD)是指脓毒症发生双心室的扩大和射血分数的降低。其临床发生率可达60%,心输出量可升高或正常[1]。SMD是脓毒症死亡的重要原因,心脏作为受累器官之一,其功能受损与脓毒症病死率升高密切相关。因此研究脓毒症心功能障碍的病理机制意义重大,改善脓毒症心肌功能障碍,能够一定程度降低脓毒症病死率。脓毒症心肌抑制的发病机制目前仍不清楚。现在研究认为心肌抑制物质在脓毒症心肌抑制中具有重要作用。 高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1,HMGB1)是一种重要的炎性介质,能够通过调节细胞膜钙离子内流,影响心肌细胞收缩力[2]。由此,推测随着脓毒症炎症级联反应的扩大,HMGB1的大量产生加重了脓毒症心功能障碍。 而干预HMGB1成为治疗脓毒症心肌抑制的潜在靶点。

川芎嗪具有抗凝、抗血小板聚集、抑制炎症反应的作用,被广泛应用于心脏疾病的治疗。本研究采用盲肠结扎穿刺术(CLP)制备大鼠脓毒症模型,观察川芎嗪注射液对脓毒症大鼠心功能障碍的保护作用,并初步探讨其作用机制,为寻找中医药防治脓毒症并发心功能障碍的有效途径提供参考依据。

1 材料与方法

1.1动物模型制备

SPF级雄性SD大鼠,体质量(220±20)g,购自广东省医学实验动物中心。 仿照Rittirsch等描述的方法,复制CLP脓毒症模型[3]。大鼠适应环境1 周,术前禁食12h,以水合氯醛(3.5mL/kg)麻醉后,于腹前正中作长约2cm切口,游离肠系膜和盲肠,以30号丝线环形结扎盲肠根部,结扎完毕应仔细检查,保持肠道通路正常。在与肠系膜相对的盲肠肠壁浆膜面用18号针头穿刺2处。针孔之间相距约1cm。轻轻挤压肠管使粪便自穿刺点溢出,还纳肠管,逐层缝合关腹。术毕腹壁皮下注射生理盐水5mL/100g,进行液体复苏。术后自由进食食水。

1.2动物分组及给药

27只SD大鼠按随机数字表法分为假手术组(Sham组)、模型组(CLP组)、川芎嗪组(TMP组),每组9只。Sham组除不结扎和穿刺盲肠,余同CLP组;CLP组采用盲肠结扎并穿刺法造模,术后给予皮下注射生理盐水(10mL/kg)进行复苏,1次/日;TMP组造模后立即皮下注射川芎嗪注射液(10mg/kg),1次/日,99% 高纯度川芎嗪粉末(南京泽朗医药科技有限公司)用生理盐水溶解至1 0mg/mL备用。

1.3心脏超声检测心功能

使用超高分辨率小动物彩色多普勒(Vevo2100,探头频率为12 MHz)。 在CLP造模后72h分别检测大鼠的心功能。腹腔注射10% 水合氯醛(3.5mL/kg)麻醉,仰卧位固定,胸部备皮,探头置于左胸,取胸骨旁左室长轴、心尖两腔及心尖四腔切面,由二维图像引导取M型曲线进行测量,分别测量大鼠心脏射血分数(LVEF)、左室短轴缩短分数(FS、左室舒张末期内径(LVIDd)、左室收缩末期内径(LVDSd)、室间隔(IVS)活动度、心输出量(CO)以及心率(P)等。每组数据均采连续3 个心动周期的平均值。

1.4血清标本采集和保存

假手术组、模型组、川芎嗪组大鼠于制模72h后采集标本。标本留取方法:麻醉、常规消毒动物腹部皮肤,无菌打开腹腔,分离腹主动脉。从腹主动脉采取所有血,放置普通玻璃试管,离心(3 000r/min,15 min)分离血清,置EP管,各标本留取两份,-20℃贮存。无菌取出所有实验大鼠心脏,4℃冷生理盐水冲洗,用液氮迅速冷冻后置于-80℃冰箱保存。

1.5统计学处理

计量资料以均数±标准差(±s )表示。血清标记物检测用单因素方差分析,检验水准α=0.05。应用SPSS 12.0 统计软件分析,组间比较采用t检验。P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1大鼠模型评定

大鼠造模前精神未见异常,喜动,自由进食及饮水,鼠毛光滑、有光泽,大便成形条状如常。CLP组12h大鼠体温升高,出现活动减少等表现。CLP组24h表现为倦缩俯卧,饮水减少,鼠毛明显枯燥,大便清稀不成形,CLP组48h表现为萎靡。从实验动物表现来看,符合SIRS到Sepsis的发展过程。而TMP组在造模12h~72h,大鼠精神较前稍差,活动较前稍有减少,能自由进食和饮水,鼠毛明显枯燥,灰白无光泽,大便尚能成形,72h时接近Sham组。Sham组无变化。按照CLP大鼠模型的诊断标准,在造模后12h~24h,选择脏器功能较差的数据作为评定。结果显示,造模后12h大鼠的体温下降,呼吸、心率升高,与Sham组比较均有统计学意义(P <0.05),提示CLP大鼠出现炎症表现,符合脓毒症动物模型。

2.2大鼠心功能变化

造模72h后,与Sham组比较,CLP组LVIDd、LVIDs增大,LVEF以及FS降低,其中LVIDs差异具有统计学意义(P <0.05)。详见表1。

在TMP组,腹腔注射TMP后,72h与CLP同时点比较皆表现出LVIDd、LVIDs增大,LVEF及FS活动度升高。其中LVEF比较有统计学意义(P <0.05),提示TMP可有效改善CLP大鼠心脏心肌活动从而改善心功能。

3组代表性心脏彩超图像详见图1。

2.3心肌损伤标志物以及HMGB1水平

造模后72h,CLP组及TMP组TnT及HMGB1较Sham组升高,具有统计学意义(P <0.05),提示CLP大鼠存在心肌损伤以及炎症反应损伤。TMP组大鼠72hTnT及HMGB1水平低于CLP组,存在统计学意义(P <0.05)。提示TMP对CLP大鼠心肌抑制有一定改善作用。详见表2。

3 讨论

在脓毒症早期就有心肌的器质性损伤,而且脓毒症时心肌损伤发生越早,进行性恶化的程度越重,病死率就越高,早发的心肌损伤常常是难治性休克的先兆,死亡率会明显增加[4]。加强脓毒症心功能障碍的防治具有重要的临床意义。Parker等[5]观察到脓毒症心功能障碍病人具有早期出现射血分数降低及左室舒张末容积增加的特点。

本实验通过心脏超声检测大鼠心功能,与Sham组比较,CLP造模后心功能主要表现为心肌收缩力下降以及左心室扩大,这和Parke等[5]的观察一致,符合脓毒症高排低阻的血流动力学特点。

前期研究发现,在光学显微镜下观察到脓毒症大鼠心肌发生重度炎症反应,心肌细胞发生变性、坏死,电镜下观察到心肌细胞核发生固缩、线粒体减少,心肌间质重度纤维化。本实验证实了脓毒症时肌钙蛋白水平明显升高,说明此时心肌细胞的结构已出现明显的损伤。在脓毒症过程中,心肌细胞损伤伴随着严重的炎症反应,表现为炎症介质高迁移率族蛋白B1表达的增加,这种变化可能是心功能障碍发生的原因。

国外研究证实,高迁移率族蛋白B1在离体心肌细胞通过RAGE和TLR4介导产生显著的负性肌力作用和抑制钙电流,对离体心肌细胞产生了显著的抑制70%钙内流作用,这种作用在洗脱高迁移率族蛋白B1后部分可逆。因此,认为高迁移率族蛋白B1可能是新型的心肌抑制因子,在脓毒症心功能障碍发生发展中具有重要作用。

川芎嗪是中药川芎的有效提取物,属酰胺类生物碱,化学结构为四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine,TMP)。现代研究证明,川芎嗪具有抗凝、抗血小板聚集的作用,被广泛应用于心血管疾病的治疗。近年的研究还发现川芎嗪具有抗炎的作用[6],在动物实验中初步观察到其具有保护肝、肾功能的作用。川芎嗪可明显提高脓毒症大鼠下降的LVEF值,减轻心肌损伤标记物以及炎症反应介质的表达,川芎嗪有抑制炎症反应、改善脓毒症大鼠心肌抑制的作用。其机制可能与拮抗TLR4等炎症因子介导的对心肌细胞的炎症反应以及维持细胞内游离钙稳态有关,但具体的作用机制则需进一步的研究。

参考文献

[1]Krishnagopalan S,Kumar A,Parrillo JE,et al.Myocardial dysfunction in the patient with sepsis[J].Curr Opin Crit Care,2002,8:376-388.

[2]Tzeng HP,Fan J,Vallejo JW,et al.Negative inotropic effects of high mobility group box 1protein in isolated contracting cardiac myocytes[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2008,294:H1490-1496.

[3]Rittirsch D,Huber-Lang MS,Flier MA,et al.Immunodesign of experimental sepsis by cecal ligation and puncture[J].Nar Protor,2009,4(1):31-36.

[4]Chenq Ward MF,Sama AE,Wang H.Extracellular HMGB 1as a proinflammatory cytokine[J].J Interferon Cytokine Res,2004,24:329-333.

[5]Parker MM,Shelhamer JH,Bacharach SL,et al.Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock[J].Ann Intern Med,1984,100:483.

川芎嗪的结构修饰及作用探讨 第3篇

关键词：川芎嗪,结构修饰,川芎嗪衍生物

1 引言

川芎嗪 (Ligustrazine, 化学名为四甲基吡嗪Tetramethylprazine, TMP ) , 为伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要化学成分之一, 它的结构已经被证实, 可以人工合成。据有关文献报道, 川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗自由基, 并且对肾血管有扩张作用, 还可增加冠脉流量, 起到保护心脏的功能。由于川芎嗪的药理作用较广泛, 对于治疗多种疾病取得了较好的疗效, 临床上它被广泛用于治疗缺血性心脑血管疾病、冠心病及呼吸系统疾病。

中药小分子的结构修饰与改造是当今药学界研究热点之一。川芎嗪结构简单, 药理作用广泛, 以其为先导化合物, 进行结构修饰与改造已有大量文献报道。研究人员希望从川芎嗪衍生物中寻找出对心脑血管疾病有较好疗效的药物, 而对其抗凝血作用关注较少。本文通过对川芎嗪的结构修饰与改造, 希望从中寻找出有较好抗凝血作用的药物。

本文根据药物设计原理, 以川芎嗪为先导化合物, 设计合成了三个川芎嗪酯类衍生物, 合成路线、合成方法以及所合成的化合物国内外未见报道。

2 药品与仪器

2.1 仪器

DF-101B集热式恒温加热磁力搅拌器;RE-52AA旋转蒸发仪;SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵;WRS - 1B 数字熔点仪, 温度未校正;DZF - 200 型真空干燥箱;LCQ ADVANTAGE MAX液质连用质谱仪;NicoletAvatar370DTGS 型红外光谱仪;Bruker 300 MHz 超导核磁共振仪, TMS为内标, CDCl3为溶剂。

2.2 药品

乙醇 (分析纯) , 石油醚 (分析纯) , 乙酸乙酯 (分析纯) , 盐酸川芎嗪, NBS (分析纯) , 过氧化苯甲酰 (化学纯) , 无水碳酸钾 (分析纯) , 无水苯 (分析纯) , 四氯化碳 (分析纯) , 三氯甲烷 (分析纯) , DMF (分析纯) , 对羟基苯甲酸乙酯 (化学纯) 。

3 实验方法

3.1 溴代川芎嗪的合成

3.1.1 盐酸川芎嗪的中和

称取川芎嗪盐酸盐 (50.0 g) 溶于125 mL水中, 溶液澄清、透明, 测pH值在3-4之间。称取NaOH (13.1 g) 溶于65.0 mL水中, 用上述配制的20%NaOH溶液中和川芎嗪盐酸盐, 并不断搅拌、测pH值, 有白色固体不断析出, 中和至pH值为8左右。抽滤, 得大量白色固体, 干燥, 得白色针状固体川芎嗪三水合物33.6克, 收率61.1%。

3.1.2 无水川芎嗪的制备

(1) 反应方程式。

(2) 反应步骤。

称取三水合川芎嗪 (33.6 g) 到入250 mL单口烧瓶中, 量取苯 (85.0 mL) 加入其中, 油浴升温至150℃, 回流8小时。停止反应, 约分出4.80 mL水, 回收溶剂, 得白色固体, 干燥, 得无水川芎嗪为20.0 g, 收率为83.3%。

3.1.3 溴代川芎嗪的合成

(1) 反应式

在250ml三颈瓶中依次加入原料川芎嗪 (20.0 g, 0.147 mol) 、NBS (26.8 g, 0.151 mol) , 催化剂过氧化苯甲酰 (0.058 g, 0.232 mmol) , 溶剂CCl4 (75.0 mL) , 溶液呈橙黄色浑浊, 白炽灯照射, 油浴升温至75℃, 回流反应10小时。TLC[V (环己烷) :V (乙酸乙酯) = 2:1为展开剂]追踪检测至反应完全 (原料Rf = 0.4, 产物Rf = 0.6) 。反应液呈橙红色, 过滤得橙红色滤液, 回收溶剂, 得到橘红色粘稠液体, 经硅胶柱分离, 洗脱剂为V (环己烷) :V (乙酸乙酯) = 3:1, 收集产物, 得纯白色针状固体20.0 g, 收率为63%, m.p.41.2℃44℃。

3.2 丁香酸乙酯与溴代川芎嗪的反应反应方程式;

在100mL三颈瓶中依次加入原料溴代川芎嗪 (0.446 g, 2.07 mmol) 、丁香酸乙酯 (0.547 g, 2.43 mmol) , 催化剂无水碳酸钾 (0.723 g, 5.02 mmol) , DMF (20.0 mL) , 溶液呈灰棕色, 油浴升温至90℃, 搅拌子反应12 h。TLC[V (环己烷) :V (乙酸乙酯) = 3:1为展开剂]追踪检测至反应完全 (原料Rf = 0.7, 产物Rf = 0.5) 。反应液呈深黄色, 有臭鸡蛋气味, 过滤得橙黄色滤液, 水 (30.0 mL) 洗, 并用氯仿 (50.0 mL, 20.0 mL, 10.0 mL) 萃取三次, 回收溶剂, 得到淡黄色油状物, 经硅胶柱分离, 洗脱剂为V (环己烷) :V (乙酸乙酯) = 3:1, 收集产物, 得到淡黄色固体0.452 g, 收率为61.6%, m.p.121.7123.2℃。

3.3 异香草酸乙酯与溴代川芎嗪反应

反应方程式:

在100mL三颈瓶中依次加入原料溴代川芎嗪 (0.768 g, 3.57 mmol) 、异香酸乙酯 (0.954 g, 4.99 mol) , 催化剂无水碳酸钾 (1.12 g, 8.00 mmol) , DMF (60.0 mL) , 溶液呈黄色, 油浴升温至92℃, 搅拌, 反应12 h。TLC[V (环己烷) :V (乙酸乙酯) = 3:1为展开剂]追踪检测至反应完全 (原料Rf = 0.6, 产物Rf = 0.4) 。反应液呈橙黄色, 过滤得橙黄色滤液, 水 (30.0 mL) 洗, 并用氯仿 (50.0 mL, 20.0 mL, 10.0 mL) 萃取三次后回收溶剂, 得到黄色油状物, 经硅胶柱分离, 洗脱剂为V (环己烷) :V (乙酸乙酯) = 3:1, 收集产物, 得到土黄色固体0.712 g, 收率为60.7%, m.p.129.8℃130.4℃。

3.4 对羟基苯甲酸乙酯与溴代川芎嗪的反应

反应式:

在100mL三颈瓶中依次加入原料溴代川芎嗪 (0.864 g, 4.02 mmol) 、对羟基苯甲酸乙酯 (0.948 g, 5.71 mol) , 催化剂无水碳酸钾 (1.38 g, 10.3 mmol) , DMF (60.0 mL) , 溶液呈黄色, 油浴升温至85℃, 搅拌, 反应12 h。TLC[V (环己烷) :V (乙酸乙酯) = 3:1为展开剂]追踪检测至反应完全 (原料Rf = 0.5, 产物Rf = 0.4) 。反应液呈黄色, 过滤得黄色滤液, 水 (30.0 mL) 洗, 并用氯仿 (50.0 mL, 20.0 mL, 10 mL) 萃取三次后回收溶剂, 得到黄色油状物, 经硅胶柱分离, 洗脱剂为V (环己烷) :V (乙酸乙酯) = 3:1, 收集产物, 得淡黄色固体0.763 g, 收率为63.3%, m.p.75.0℃75.7℃。

药物经同位素取代后, 由于同位素效应的影响, 其代谢方式发生改变, 这种作用称为代谢开关 (metabolic switching) 。姜国辉等在川芎嗪甲基上设计代谢开关, 得到了氘代川芎嗪6D-TMP和12D-TMP, 以试图减慢川芎嗪氧化代谢过程, 增强药效。同时, 他们还对比研究了TMP、6D-TMP 和12D-TMP 对131 I、125I 双标记静脉血栓增长模型及血小板聚集的影响。结果表明, 6D-TMP、12D-TMP 在体内、外的抗血栓作用均大于TMP ;血小板聚集试验表明, 在一定剂量范围内, TMP、6D-TMP12D-TMP 有良好的量- 效关系, 以其IC50值估算, 12D-TMP 与6D-TMP 抑制血小板聚集作用强度分别约为TMP 的2.67 倍及1.27 倍。大鼠体内试验表明, 三者对ADP诱导的血小板聚集均有抑制作用, 其中12D-TMP 的作用最显著。

川芎嗪是一种具有生物活性的生物碱, 因其具有一定碱性, 故可以和盐酸、磷酸等酸性化合物反应生成盐类。目前盐酸、磷酸川芎嗪注射液已被广泛用于临床。阿魏酸川芎嗪亦具有抑制血小板聚集的作用。唐刚华等以阿魏酸和川芎嗪为原料合成了阿魏酸川芎嗪, 体外血小板聚集功能及体内血栓形成实验结果表明, 阿魏酸川芎嗪具有抑制血小板聚集的作用, 其血小板聚集抑制率大于川芎嗪。其抗血栓作用时间较川芎嗪长, 说明药物配伍作用的发挥, 可延长药物作用时间。杨杰等将川芎嗪与阿魏酸、硫酸、丙二酸、对氨基苯甲酸、3, 5-二硝基苯甲酸、柠檬酸等反应制成盐类。抗自由基活性的测试结果表明, 这些川芎嗪酸盐中, 3, 52二硝基苯甲酸川芎嗪对O-2的清除作用优于川芎嗪, 且所有这些川芎嗪酸盐对OH 的清除作用均优于川芎嗪。

4 结语

实验证实, 川芎嗪衍生物具有与川芎嗪相似的生物活性, 部分川芎嗪衍生物在某些生物活性方面优于川芎嗪。关于川芎嗪衍生物生物活性的研究主要是在其抗血栓形成及抗血小板聚集作用方面。血栓的形成是心、脑血管的重要因素, 能够引起动脉粥样硬化性心脏病、缺血性脑病、肾小球病排斥反应等。因此, 寻求强的血小板聚集抑制剂, 防止血栓形成, 从而治疗心脑血管疾患, 一直是药学研究领域的一个方面。

综上所述, 川芎嗪的结构修饰体现在对母核和侧链的改造。经研究表明, 川芎嗪母核结构修饰后的川芎嗪1-N-氧化物和1, 4-N, N’-二氧化物对血小板聚集的影响明显降低, 而侧链取代物2-羟甲基-3, 5, 6-三甲基吡嗪、3, 5, 6-三甲基吡嗪甲酸均具有与川芎嗪类似的抗血栓形成及抗血小板聚集的作用。最为值得注意的是, 氘代川芎嗪 (6D-TMP、12D-TMP) 的生物活性较川芎嗪有明显的提高。研究指出, 川芎嗪的吡嗪环是决定川芎嗪药理作用的重要结构部分, 即药效基团, 所联接的四个取代基主要影响药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄等, 即为药代动力学基团。这为今后川芎嗪的结构修饰及类似物的合成提供了线索, 为寻找新型治疗心脑血管疾病药物提供了广阔的前景。有关川芎嗪结构修饰的研究主要是基于寻找更好的治疗血管疾患, 尤其是脑血管疾患的药物而进行的。实验初步表明, 川芎嗪衍生物还具有抗自由基的作用, 尤其是对OH的清除作用强于川芎嗪。而对于川芎嗪衍生物是否还具有更多其它的生物活性有待于进一步研究。此项研究必将对开发新型药效强、生物利用度高、半衰期长的川芎嗪衍生物有重要的临床价值, 也将对我国中医药的研究产生可观的经济效益。

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