抗真菌药物研究

抗真菌药物研究（精选10篇）

抗真菌药物研究 第1篇

关键词：抗真菌药,多烯类,三唑类

1多烯类药物

1.1 制霉菌素脂质体 制霉菌素属多烯类抗真菌药, 具有广谱抗真菌作用, 对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用, 经皮肤黏膜用药不吸收, 口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用, 注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中, 研制出注射用制霉菌素脂质体 (liposomal nystatin, Nys-tatin LF, 现进入注册阶段) 。其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿, 对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性。本品体外不但对白念珠菌有效包括对部分耐两性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性, 而且对非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌均具有活性, 但不及对白念珠菌。能有效抑制全部受试曲霉株包括伊曲康唑耐药株;对黄曲霉的抗菌活性略优于两性霉素含脂复合制剂, 但不及两性霉素B和伊曲康唑。本品对临床常见真菌分离株的最小杀菌浓度 (MFC) 和最小抑菌浓度 (MIC) 相差不大, 在人体内呈非线性药动学, 药物终末半衰期随给药剂量增加相应延长, 给药剂量范围在0.25～0.75 mg/kg时, AUC呈线性增长;剂量增加至0.75～1.0 mg/kg, AUC不再改变, 代谢达饱和状态。本品易于和网状内皮系统结合, 在肺、肝、脾组织中达到较高浓度, 由于本品主要经肾脏排泄, 因此肾组织中也有较高的浓度。本品表现出良好的安全性, 主要的不良反应有低钾血症 (约占25%) 、肾功能损害 (每日剂量6 mg/kg以上时可能发生) ;快速静脉点滴可能出现寒战、发热、呼吸困难, 偶有皮疹、肝功能损害, 但不影响治疗, 无需停药。

1.2 两性霉素B及其不同剂型为多烯类抗真菌药, 与真菌细胞膜麦角固醇结合, 膜渗透性改变导致真菌死亡。该药抗菌谱广, 几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用, 对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病, 特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B, 因此迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。现已有三种不同的脂质体剂型问世。

1.2.1 两性霉素B脂质体剂型 (AMBisome) , 是用脂质体将两性霉素B包裹而成。

1.2.2 两性霉素B脂质体复合物 (ABLC) , 商品名Abelect, 是脂质体与两性霉素B交织而成。

1.2.3 两性霉素胶样分散体 (ABCD) , 商品名Amphocil和Amphotec是用胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成。

2三唑类

伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱, 是第一个对曲霉有良好作用的唑类药, 它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效, 有效率可达80%以上, 是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合 (99.8%) ;能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度;水性体液中药物浓度很低;几乎不能渗透到脑脊液中;在肝脏中被较广泛地代谢;排泄到粪便和尿液中;片剂稳态半衰期大约为64 h, 口服液和注射剂的半衰期分别为37～40 h和35 h;与两性霉素B对照研究证实, 两药的有效率相等。但当曲霉病急性发作时, 还需先用两性霉素B, 然后改用伊曲康唑维持治疗, 非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药, 对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效, 可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。由于它不易通过血-脑脊屏障, 因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能取得良好的效果。伊曲康唑为三唑类化合物, 因此不良反应明显较酮康唑低, 患者易耐受, 不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70%发生血清转氨酶升高, 但停药后多能恢复。

3小结

抗心律失常药物研究论文 第2篇

危及生命。因而要先考虑此心律失常是否需要药物治疗，如需治疗，以选用何种药

物为最佳选择代写论文。要熟知所选药物的药代动力学、药效学及其对心脏电生理的影响。

几乎所有抗心律失常药物，都不同程度地抑制心脏的自律性、传导性以及心脏的收

缩功能，也几乎所有的抗心律失常药物都有致心律失常的副作用。

到目前为止，这类药物对心肌病变，对有更严重的心脏病理状态的影响还没有足够的临床资料，当心脏功能障碍、心肌缺血、生理生化代谢紊乱时，抗心律失常药物

对其的影响，要有足够的重视和认识。通过实践，逐步形成医生自己的用药经验，不同病例以不同的方案处理，即贯彻用药的个体化原则。

[抗心律失常药物的分类]

目前，最广泛应用的抗心律失常药物分类，是Vaughn Williams分类法。Ⅰ类

药阻滞细胞钠通道，抑制心房、心室及浦肯野纤维快反应组织的传导速度。

Ⅰ类药进一步可分为3类，Ⅰa钠通道阻滞中等速度，复极时限延长，如奎尼丁、普鲁卡因胺、双丙吡胺，Ⅰb钠通道阻滞快速，如利多卡因、美西律，Ⅰc钠通道

阻滞速度缓慢，如氟卡因、普罗帕酮。

Ⅱ类药是β-受体阻滞剂，Ⅲ类药延长心脏复极过程，在动作电位2、3位相阻滞钾通道，从而延长心肌组

织的不应期，如胺碘酮、索他洛尔，Ⅳ类药阻滞钙通道，抑制窦房结、房室结的慢反应组织，如维拉帕米、地尔硫

卓。上述分类有不少不足之处，如并未考虑自主神经系统的影响，未将对心律失常

有影响的地高辛、腺苷等纳入在内。

而且，一些药物并非只属于某一分类，如索他洛尔，既有Ⅱ类β-受体阻滞作

用，又有延长动作电位的Ⅲ类药作用，而胺碘酮属Ⅲ类药，但同样也有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ

类药的作用。此外，单个药本身作用也不相同，右旋索他洛尔其β-受体阻滞作用

很弱，而左旋药的Ⅱ、Ⅲ类作用都很明显。又如Ⅰa类普鲁卡因胺，进入体内通过

肝脏代谢成N乙酰普鲁卡因胺（NApA），具有明显的Ⅲ类药作用，而与原药的电生

理作用显著不同。近年来提出了新的分类方法，Sicilian gambit分类法，使药物

分类与临床的病理生理征象结合起来，但目前尚无资料认为此分类法有特殊优越性，尚需在实际应用中印证。

[抗心律失常临床试验结果的启示]

以往对抗心律失常Ⅰ类药的临床试验，其结果均不理想。如IMpACT、CAST-

1、CAST-2等。IMpACT应用美西律观察心肌梗塞后病人630例，观察12个月，病死率7.6%，比安慰剂组的4.8%要高。CAST-1观察英卡因、氟卡因对2 000多例梗塞后病人

≥6个/小时的室早，≤15个无症状的室速，左室EF≤40%，观察16个月后被迫停止，因为用药后其心律失常致死或心性停搏的病死率较安慰剂组高出3倍。其他心脏

病的病死率也高。之后CAST-2又对莫雷西嗪进行观察，病例数1 325例，早期病死

率（14天内）用药组病死率17%，安慰剂组3%，长期观察组也未见能降低病死率。

CAST试验的结果给人以很大启示，用药组病死率高的原因，可能是药物在急性缺血

（或其他病理状态下）时增加折返而导致心律失常而致死。Ⅰ类药对以往有梗塞史的缺血性心脏病者并不适用，而且，单纯抑制室性异位搏动也不一定能降低猝死的发生率。

自1985年开始至1991年结束的ESVEM试验，原先是要比较有创电生理检查与动

态心电图监测加运动试验，后者能更好预测药物的疗效，预测病人的预后，结果认

为两者都有很大价值，但意外发现，试验的七种药物中电生理检查认为，Ⅰ类药有

效之后继续服用，一年后只有5%的病人没有复发心律失常或死亡，而无创检查服用

索他洛尔，于一年后有33%能继续服用此药而未发生心律失常再发及其他严重事件。

于是，不少学者提出应放弃应用抑制钠快速通道的药物，并建议改用延长动作

电位增加不应期的钾通道抑制剂。CAMIAT（加拿大）EMIAT（欧洲）研究虽未证明

胺碘酮能降低梗塞后室早或心功能不全的病死率，但分层分析后发现与心律失常有

关的病死率在CAMIAT降低38%，EMIAT降低35%。总结13个共6 500个病例的临床试验，胺碘酮降低病死率13%，降低猝死及与心律失常有关的病死率29%。胺碘酮除抑制

钾通道外，还显示有抑制钠通道、钙拮抗以及降低交感神经对心脏的作用。而且，还有对肺、肝及甲状腺的副作用，应用时不可不慎。

还有常用的Ⅲ类药旋太可（索他洛尔），市售为左、右旋施太可，兼有β-受

体阻滞作用，而右旋(d)施太可可快速抑制晚期钾电流，其β-受体阻滞作用较弱，认为可应用于左室功能不全者，但最近发表的SWORD试验，口服d-施太可治疗有高

危因素的梗塞后病人，结果在入选3 121例后被迫停止，服用施太可病死率为5.7%，而安慰剂只有3.6%。

近年来，（JACC1997）报告施太可治疗室速及室颤的临床试验共396例，观察

(34±18)个月，起始剂量80 mg，每天二次，并逐渐加量达每天480 mg，平均用量

每天(465±90)mg，抑制室速 为38.1%，另为19.2%不易诱发室速，有28例（7.1%）

因副作用而停药，10例（2.5%）有致心律失常。扭转型室速7例（1.8%）。1年后有

89%不再发作室速，3年后为77%，1年成活率94%，3年成活率86%，认为口服d-施太

可对室性心动过速安全而有效。我国有2组应用d-施太可治疗室性早搏的报道，认

为安全而有效，每日剂量通常为160 mg，加量也未超过240 mg～320 mg。一组全国

性协作组以d-施太可治疗阵发性房颤212例，用量从每天80 mg开始，为常用剂量的一半，能于1周内有效控制其发作达42.9%，无效病例加量后可增加其疗效，观察期

3周～14周与心脏有关的副作用为2.9%，无一例发生扭转型室速。认为减少剂量仍

然有效，且安全性较国外报道显著提高。

[抗心律失常药物的选择]

一、选择抗心律失常药物应先考虑的三个方面：(1)是否需要用药，即药物临

床应用的适应症；(2)选用何种药物其危险/效益比最小；(3)首选药物还是非药物

治疗。

药物临床应用的适应症：(1)有明显临床症状的各种心律失常需要药物治疗，如心悸、活动后心律失常增加，伴有心绞痛、气短、呼吸困难的心律失常，出现头

晕、头痛或暂时性意识丧失，一时性黑朦，伴突然出现栓塞症象的心律失常等。（2)有明显症状的心律失常通常见于器质性心脏病，但少数也可见于所谓“正常心脏

”，无器质性心脏病的“正常心脏”，其定义不但是现在各项心脏检查结果均属正

常，而且在长期观察中未见心脏的异常现象，因而其预后良好，判断是否是正常心

脏需经严格的各项检查，例如有：(1)必须进行的检查项目：12导体表心电图、2

4小时动态心电图、正侧位胸部X线片检查、超声心动图、运动试验（最好活动平板），必要的生化及血液检查。(2)尽可能做的检查项目：心脏电生理检查，左右心

室造影，核磁共振心脏检查，核素心室造影，冠状动脉造影，平均信号心电图，心

率变异性分析，必要的血内中毒物质测定。(3)要考虑做的检查项目：心脏活体检

查（心内膜心肌）。

上述检查有时还需要定期例如半年至一年间的复查，因为不典型的早期扩张型

心肌病，逐渐发展的伴心律失常的右室发育不全，以及缺血性心脏病，肥厚型心肌

病，都有早期误诊为“正常心脏”的可能。长QT间期综合征、Brugada综合征、束

支阻滞型室速、反复性发作性心动过速不在发作期，均可能漏诊而误为“正常心脏

”，但只要定期复查严密观察，都可以在认真随诊中发现而获确诊。

选用何种药物可以获得最大效益：目前多数用药是根据医生的自我经验以及从

临床试验的结果中所获的信息中判断。自从CAST-1及CAST-2的临床试验发表以后，对Ⅰ药应用于器质性心脏病尤其是心梗后的室性心律失常有了一致认识，即其效益

虽可减少室性心律失常的发生，但其危险是增加了病死率，因而基本上放弃了Ⅰ类

药中如英卡因、氟卡因对严重心脏病人室性心律失常的应用，而对莫雷西嗪、美西

律、丙吡胺、普罗帕酮等也都只应用于无严重器质性心脏病的病人，对器质性心脏

病如需应用，要特别慎重，尽量采用短期少量用药，并进行严密及时的心脏监护，注意捕捉例如QT间期的延长，新近出现的心律失常尤其是室性早搏及室内传导阻滞

以及注意防止和纠正低钾血症，及时处理心肌缺血，控制合并的严重高血压等，以

避免发生严重副作用，已知，Ⅰ类药物增加病死率主要由于致心律失常，如QT间期

≥0.55秒，QRS间期≥原有的150%，是进行停药的指征，如QT间期=0.50，QNJ=120

%，都应减量或停用。

首选药物治疗还是非药物治疗：心律失常如伴有明显症状，通常可先用药物治

疗，但在下列情况下首选非药物治疗，或在应用药物无效时采用非药物治疗。(1)

伴有急性血液动力学障碍如低血压、休克、急性心力衰竭，不论心室律是室性、室

上性或旁路折返，均应首选电击复律。(2)伴有快速心室率，药物控制无效的房颤、房扑，如无近期动脉栓塞史，血钾不低，无洋地黄过量者，伴有心力衰竭者即刻

电击复律，病情较稳定者可择期进行电击复律。(3)反复发作的恶性室性心律失常，伴有休克或室颤，电击复律后选用ICD起搏器。

[常见心律失常的药物治疗]

一、室性心律失常的药物治疗

(一)室性早搏或非持续性室速：心肌梗塞后有频发室早或短阵室速，可应用β

-受体阻滞剂，如伴有心功能低下，EF≤35%，则用胺碘酮，对胺碘酮不能耐受者如

甲状腺病变，可选用索他洛尔。

无器质性心脏病的室早，如有明显症状，可选用美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮

等，如室早顽固且频发，可考虑选用胺碘酮或索他洛尔。

(二)恶性室性心律失常：首选ICD，如无条件则可选用胺碘酮或索他洛尔。胺

碘酮可用快速负荷量法，口服0.2 mg，每2小时一次，共用5～6次，总量每天1～

1.2 mg，如连用三天仍无效应停用，但通常于第一天足量应用后见效，第二天改用

0.2 mg，每天二次，1周后改为每天0.2 mg。上述用药是在病情虽重、但意识清楚、临床估计数小时内可口服用药者使用。如血压测不清，意识障碍者应首选电击复

律，之后再选用胺碘酮0.2 mg，每天三次，3天～4天后改为0.2，每天二次。亦可

选用索他洛尔，宜逐渐加量且每天剂量不宜超过320 mg，此药即使小剂量也可诱致

心律失常，因而不宜用于有明显血液动力学变化、需要快速足量用药的患者。

(三)无器质性心脏病的室速：如右束支阻滞型，电轴偏下（来自左室流出道），右束支阻滞型，电轴右偏（来自右室流出道，Ⅱ、ⅢR型，Ⅰ呈双向或小r波）的持续性室速，尽管射频消融术有很好疗效，但这些病人预后良好，根据病人的意愿，通常也都采用抗心律失常药物治疗，在疗效不佳或反复发作时才考虑介入性治疗

。目前尚无此类病人应用Ⅰ类药物增加病死率的报道，但仍应避免使用英卡因、氟

卡因等风险较大的药物，其他Ⅰ类及Ⅲ类药物都可选用。

(四)持续性左室型室速（束支型或维拉帕米敏感型）：室速时QRS波相对较窄

(<150 ms)，呈右束支阻滞型，电轴左偏多见，而电轴右偏则少见，恢复窦性心律

后下壁导联有复极异常所出现的ST-T波变化，发作时静注维拉帕米有效。

(五)反复发作性单相性室速：其起源可能在右室流出道，但常于休息时发作而

不像右室流出道性室速于运动时诱发，此类室速通常非持续性，发作前常有交感神

经张力增高征象。其发病机制与右室流出道性室速相同，都由环磷腺苷介导的触发

性机制所诱发，都见于无器质性心脏病，用药原则同(3)。

二、室上性心律失常的药物治疗

(一)心房颤动：控制心室率：恢复窦性心律并减少复发，预防血栓栓塞并发症

是治疗心房颤动的三大原则，不同类型的房颤，有不同的处理方法。

1.阵发性房颤：发作期可用减慢心室率的药物如西地兰静注，但起效慢，适用

于有器质性心脏病及有心力衰竭征象的病人，静注地尔硫卓起效快，心功能影响较

小；静注适用于心脏不大的阵发性房颤，包括孤立性或特发性房颤，但不适用已有

心脏扩大的病人，其抑制心肌收缩力，突然降压等可造成病情加重。

发作间歇期，应选用减少房颤复发的抗心律失常药物如Ⅰa、Ⅰc和Ⅲ类药，目

前认为奎尼丁虽可减少房颤的复发，但可增加死亡风险，临床上较少使用。

心脏病人的阵发性房颤如心肌梗塞后的房颤应首选胺碘酮或索他洛尔，不使用

Ⅰc类药物；心力衰竭时也选用胺碘酮。

阵发性房颤如为特发性，通常与自主神经障碍有关，与交感神经有关的房颤发

作常在白天，在精神紧张和兴奋时诱发，发作间期心率常增快，应加用β-受体阻

滞剂。与迷走神经张力有关的房颤常在夜间发作，发作间期心率常缓慢，可适当加

用茶硷类及东莨菪硷等。

2.持续性房颤：持续数天（2天～7天）的房颤，应尽量复律，复律药物首选Ⅰ

c及Ⅲ类药，但复律率<50%；或电击复律后用Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ类药如普罗帕酮、莫雷

西嗪、索他洛尔，或小剂量胺碘酮。如复律失败，要选用药物减慢心室率和预防血

栓栓塞并发症。

3.永久性房颤：减慢心室率可选用洋地黄类、β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂

（维拉帕米或地尔硫卓）。洋地黄类通过兴奋迷走神经间接作用使心室率减慢，如

心室率控制不满意可加用β-受体阻滞剂或钙通道拮抗剂。危重快速心室率时可静

滴地尔硫卓。永久性房颤通常复律无效，或不易维持窦性心律，有器质性心脏病如

风湿性心瓣膜病、充血性心力衰竭时用华法令。

(1)预激综合征引起的房颤：属危重症，禁用洋地黄、钙通道拮抗剂，应及时

电击复律后行射频消融术，如无条件，可选用延长房室不应期的药物如普鲁卡因胺、普罗帕酮或胺碘酮。

(2)心房扑动：药物治疗基本上同永久性房颤用药，射频消融术特别对Ⅰ型房

扑疗效已有成功经验。

(3)室上性心动过速：房室折返性心动过速和房室旁路折返性心动过速，在发

作期主要采用Ⅰc、Ⅲ类药，可用快速负荷量或静脉给药，疗效不佳时应及时电击

复律。并及时安排射频消融 术。此类病人由于射频消融术疗效达90%～95%以上，因而用药物预防其复发已属多余。

[抗心律失常药物疗效判定的方法]

常规体格检查是判定药物疗效的基本方法，服药后每分钟出现心律失常（早搏）数的比较是最简便的方法。通常要观察5分钟内的变化才有意义。但这种方法不

能反映整体的药物疗效。

一、体表心电图：12导联体表心电图是最常用的方法，但其临床价值只是在判

定QT间期、QRS间期、pR间期、ST段及T波变化时有意义，而在判断心律失常是否被

控制则有限。各种间期的测定对判断药物已足量或过量，是否已引起传导障碍和复

极过程的异常极为有用，以便及时进行适当处理。

二、动态心电图：24小时连续描记2导联或3导联心电图，能精确计算发生心律

失常的性质和程度，是判断药物疗效最重要的方法。个别病人需连续48小时以上的心电图监测。现有Holter软件已能回报室性或室上性异位搏动在24小时内的总数，每小时的平均异位搏动数，以及发作心动过速的持续时间和发作次数等。用药后

2周～4周复查Holter，可基本了解并判定此药是否有效，根据ESVEM试验所采用标准，病人用药前后自身对照，达到以下标准为有效。(1)室性过早搏动减少≥70%；（2)成对室早减少≥80%；(3)短阵室速消失≥90%，15次以上室速及运动时≥5次的室

速完全消失。

如室性早搏增加数倍以上，或出现新的快速心律失常，或由非持续性室速转为持续

性室速可判断为致心律失常副作用。

三、床边心电图监测：是ICU、CCU主要的监测方法，尤其用于急性心肌梗塞以

及其他急性冠状动脉疾病。严重室速已恢复窦性心律，发生过室颤病人，至少要连

续监测心电图24小时。

四、心室晚电位：器质性心脏病如心肌梗塞后，心肌病的室性心律失常、心室

晚电位常阳性。此种晚期除极的电位常在心肌病变的周围形成，有独立的预测发生

室速及室颤的价值。有室性心律失常伴有昏厥史者晚电位出现率可达73%～89%，抗

心律失常药物发挥疗效后晚电位通常不会消失。但晚电位消失或未出现过晚电位者

室速发生昏厥或猝死者很少。

五、心脏电生理检查：包括心脏各部位的心电图如窦房结电图，希氏束电位，各部位的有效不应期和相对不应期测定，心房内及心室内的程控刺激加早搏（1～

3个早搏）以诱发心动过速，冠状窦电图、旁路电位及定位等，均是心脏电生理检

查的主要范畴，但用于抗心律失常药物疗效的判断，通常作程控刺激及早搏刺激即

已足够，以诱发出原有的心律失常作为判断药物是否有效的标准。因为有创伤性检

抗真菌药物研究 第3篇

水产养殖病害的种类比较多，相关的病害防治任务就非常艰巨。目前水霉（Saprolegnia）和绵霉（Achlya）两个属中的一些种类常引起水产动物得病，通常称为水霉病。水霉病流行很广泛。在鱼类的繁殖过程当中，水霉病是最为严重的病害。

如果能通过地衣粗提液的抑菌作用，寻找出高效、天然的抗真菌药物，将会创造出很好的经济效益与社会效益。本实验选择长松萝和皮果衣这两种地衣的丙酮浸提液和松萝酸不同溶剂的溶液对几种常见鱼害真菌进行抑制的对比研究，所得的结果可为进一步研究提供参考，并为研制新的抑制病原菌药物提供信息。

实验方法

松萝酸母液及地衣粗提液的制备

松萝酸母液的制备：称取松萝酸20mg，加20mL的丙酮，摇匀，置于4℃冰箱，保存备用。

地衣粗提液的制备：取实验用地衣材料，除去杂草枯枝等杂质，分别称取2g样品剪碎或压碎，置于带磨口塞子的广口玻璃瓶中，加入30mL的丙酮，密封，摇匀，室温浸提约5h，过滤，蒸发得20mL的地衣浸提液。置于4C保温环境中，保存备用。以乙醇、乙酸乙酯为溶剂制备的浸提液方法同上。

菌株的分离培养及鉴定

鱼病相关真菌的来源：长期放养鱼类的水体、水系（岔河水系）中病鱼和观赏鱼。

鱼体分离：在超净工作台无菌环境下，用75%酒精棉球擦拭患病鱼体表2～3s，用无菌水冲洗干净，用解剖刀切取鱼背部、腹部、尾部肌肉（厚度3～4 mm），用镊子取鱼鳞片，放置于PDA培养基平板中央，每个部位做5个重复。置于25℃培养箱培养，逐日观察，直至菌丝长出后，在超净台取菌丝进行镜检，菌丝接种到PDA培养基上，置于25℃霉菌培养箱中培养，培养数天后进行纯化，纯化后得纯菌落，4℃保藏。

蓖麻籽富集法：挑选蓖麻籽10粒，煮10min，然后5粒脱皮，5粒划破，接着再煮5min。将处理好的饵料分别放入培养皿中，每皿放1粒蓖麻籽，倒入岔河水样及养鱼水体水样30mL浸没饵料，置于25℃温箱中培养，每例水样5个重复。培养2天后，把培养皿洗净，用清水换取水样，以减少其他杂菌的污染。逐日观察，发现蓖麻籽上有菌丝长出时，将长有菌落的蓖麻籽放入75%的酒精中3～5s，迅速取出，再用无菌水冲洗3次，放入培养皿中，加30mL含100mg/L链霉素的自来水，置于25℃培养箱中培养，逐日镜检，直至菌丝长出。菌丝长出后，镜检，在超净台将菌丝接种到PDA培养基上。接种好后，置于25℃霉菌培养箱中培养，培养数天后，进行纯化，反复纯化后得纯菌落，4C保藏。

菌株的鉴定：通过菌落形态、菌丝显微结构等初步鉴定菌株种类。

其他检测

除前2项检测外，还依据文献，做了供试地衣中松萝酸的检测、抑菌活性的测定和最小抑菌浓度的检测。

数据统计与分析

对所得数据用SPSS16.0进行ANOVA分析，用Duncan法进行多重比较。

结果与分析

供试地衣中松萝酸的检测

对供试地衣中松萝酸进行定性研究，检测结果表明：TLC结果样点显色比较清晰，与松萝酸对照，发现长松萝含有松萝酸，而皮果衣不含有松萝酸。用微量结晶法所得结果和薄层层析法测得结果一致。

菌株的鉴定

经河北师大微生物实验室分离、鉴定，初步确定菌株种类为：镰刀菌Fusariumsp（菌落形态及显微结构见图1）、两性绵霉Achlyabisexualis、Pythiumsp和多枝横梗霉Lichemiaramose。

松萝酸对真菌的抑制作用

按照文献提到的抑菌实验方法，制备含药培养基，测试用乙醇、丙酮、乙酸乙酯作溶剂的松萝酸溶液对供试菌株的抑制作用。由实验结果可知：接种48h后以乙醇、丙酮、乙酸乙酯为溶剂的松萝酸溶液对4种供试真菌均有一定的抑制作用。从抑制初期观察，松萝酸的乙醇溶液对供试菌株的抑制效果低于松萝酸丙酮、乙酸乙酯溶液。图2给出了不同溶剂的松萝酸溶液对镰刀菌生长的抑菌率。

两种地衣粗提液对真菌的抑制作用

实验结果表明：接种48h的平均数据测量结果，2种地衣的丙酮浸提液对供试菌株的生长初步显示出抑制作用，低浓度菌落的直径大于高浓度菌落的直径。对于同一菌株不同的地衣丙酮浸提液对其抑制活性不相同。

结论

以乙醇、丙酮、乙酸乙酯为溶剂的3种松萝酸溶液的抑菌结果表明：不同溶剂的松萝酸溶液对供试菌株均有不同的抑菌作用，丙酮、乙酸乙酯作溶剂的抑菌效果强于乙醇溶剂。

通过2种地衣的丙酮粗提液对7种供试菌株的生长进行抑制，结果显示：2种地衣丙酮粗提液对供试菌株的抑制作用不同，长松萝丙酮粗提液对供试菌株的抑菌效果好，皮果衣粗提液的抑菌效果差，说明长松萝是因为其中含有松萝酸导致抑菌作用良好。

对供试地衣中的松萝酸进行定性研究，采用微量结晶法和薄层层析法，这两种方法结果显示一致，即长松萝含有松萝酸，而皮果衣中不含松萝酸。

创新点

本实验研究了松萝酸及2种地衣粗提液对鱼病真菌的抑制作用，证明了是地衣中的松萝酸对鱼病真菌有较强抑制作用。地衣和地衣粗提物可以作为真菌抑制剂，提供了解决化学农药残留、开展真菌的生物防治的新材料。

地衣长松萝粗提物对来自渔业生产的几种常见真菌生长具有抑制的作用，且抑制作用一般随着浓度增加而增加，对农业、渔业的进一步研究推广提供了参考数据。同时，本实验还发现皮果衣粗提物对部分供试菌株的生长有一定的促进作用，具体原因有待进一步的研究。

松萝酸乙醇溶液对镰刀菌和多枝横梗霉有抑制作用，而松萝酸乙醇溶液对两性绵霉、腐霉在200mg/L、400 mg/L浓度时有促进作用；松萝酸乙酸乙酯溶液对多枝横梗霉抑制效果最好。

该项目获得第30届全国青少年科技创新大赛创新成果竞赛项目中学组植物学一等奖。

专家评语

抗真菌药物的研究进展 第4篇

1.1 制霉菌素脂质体制霉菌素属多烯类抗

真菌药, 具有广谱抗真菌作用, 对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用, 经皮肤黏膜用药不吸收, 口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用, 注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿, 对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性。本品体外不但对白念珠菌有效包括对部分耐两性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性, 而且对非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌均具有活性。能有效抑制全部受试曲霉株, 对黄曲霉的抗菌活性略优于两性霉素含脂复合制剂, 但不及两性霉素B和伊曲康唑[3]。本品易于和网状内皮系统结合, 在肺、肝、脾组织中达到较高浓度, 由于本品主要经肾脏排泄, 因此肾组织中也有较高的浓度。本品表现出良好的安全性, 主要的不良反应有低钾血症 (约占25%) 、肾功能损害 (每日剂量6mg/kg以上时可能发生) ;快速静脉点滴可能出现寒战、发热、呼吸困难, 偶有皮疹、肝功能损害, 但不影响治疗, 无需停药。

1.2 两性霉素B及其不同剂型为多烯类

抗真菌药, 与真菌细胞膜麦角固醇结合, 膜渗透性改变导致真菌死亡。该药抗菌谱广, 几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用, 对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病, 特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B, 因此迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。现已有三种不同的脂质体剂型问世, 它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成, 使之能迅速被网状内皮系统所摄取, 减少与蛋白质的结合, 从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性, 具有与两性霉素B相等的临床疗效, 且发生的与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。

2 三唑类

2.1 伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广

的抗菌谱, 是第一个对曲霉有良好作用的唑类药, 它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效, 有效率可达80%以上, 是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度;水性体液中药物浓度很低;几乎不能渗透到脑脊液中;在肝脏中被较广泛地代谢;排泄到粪便和尿液中;片剂稳态半衰期大约为64h, 口服液和注射剂的半衰期分别为37~40h和35h[3];与两性霉素B对照研究证实, 两药的有效率相等。但当曲霉病急性发作时, 还需先用两性霉素B, 然后改用伊曲康唑维持治疗, 非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药, 对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效, 可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。伊曲康唑不良反应明显较酮康唑低, 患者易耐受, 不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70%发生血清转酶升高, 但停药后多能恢复。

2.2 伏立康唑具有广谱抗真菌活性, 其作

用机理是通过抑制真菌细胞色素P450介导的14a固醇去甲基作用, 阻断麦角固醇生物合成这一关键步骤发挥药效。其抗菌活性10~500倍于氟康唑, 对所有曲霉、隐球菌、念珠菌属包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。体外试验还观察到对临床标本中分离出的包括顶孢霉、链格孢菌属、双极霉属、荚膜组织胞浆菌, 其中大部分菌株在伏立康唑血浓度为005~2μg/ml时即可被抑制。它对耐氟康唑的念珠菌感染和艾滋病患者和急性曲霉感染的免疫功能低下的患者均有很好的疗效。口服后伏立康唑吸收良好迅速, 约1~2h血药浓度达到高峰, 伏立康唑表现为非线性的药代动力学。应用伏立康唑负荷剂量 (6mg/kg iv, bid或口服400mg Q12h初试2次) 在用药后d1就达到接近稳态血药浓度。伏立康唑在组织中的浓度高于血浓度, 高于所有敏感菌的MIC (1000ng/ml) 。主要在肝内代谢后被清除, 从尿中排除<2%。临床治疗适应于治疗曲霉感染、对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染, 包括克柔念珠菌感染;治疗足分支霉属和链孢霉属导致的严重真菌感染;亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命性真菌感染。

3 棘白菌素类

卡泊芬净是棘白菌素类抗真菌药的第一个产品, 属于β1, 3D葡聚糖合成抑制剂。它以真菌细胞壁为靶位, 特异性抑制细胞壁β1, 3D葡聚糖的合成, 破坏真菌细胞壁的完整性, 使真菌细胞内渗透压不稳定, 最终导致真菌细胞溶解。由于哺乳动物不存在β1, 3D葡聚糖, 故本品不会对哺乳动物产生类似两性霉素B作用机制为基础的毒性作用, 患者耐受性较好。卡泊芬净具有广谱抗真菌活性, 对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性, 对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药, 对念珠菌分离株也无天然耐药, 适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。在一项随机、双盲、多中心非劣效性研究中, 研究者对卡泊芬净和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的疗效进行观察, 结果显示, 对于白念珠菌感染, 卡泊芬净与两性霉素B的疗效相似;对非白念珠菌感染, 有效率分别为81%和68%, 两者治疗侵袭性念珠菌病的总体疗效相当。在临床事件、实验室检查结果异常、所有的药物相关不良事件、、输注相关的不良事件、低血钾症及肾毒性等方面, 前者的发生率均显著低于后者[1,2]。

4 结论

新的抗真菌药物的开发和临床应用, 为治疗深部真菌感染提供有力的保证, 相信对深部真菌感染的治疗将会有很大的改观。

摘要：在过去的二十年里, 随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用, 导管介入治疗, 特别是艾滋病的流行, 念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。20年149例真菌感染的分析显示, 真菌感染呈逐年上升趋势[1]。去氧胆酸两性霉素B (AMB) 作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准, 但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在, 因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B衍生制剂不断出现, 应用于临床取得显著疗效[2]。治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类、三唑类、嘧啶类、棘白菌素类、复方磺胺甲口恶唑等。

关键词：抗真菌药,多烯类,三唑类,棘白菌素类

参考文献

[1]刘正印, 盛瑞媛, 李旭丽, 等.院内真菌感染149例分析[J].中华医学杂志, 2003, 83 (5) :399.[1]刘正印, 盛瑞媛, 李旭丽, 等.院内真菌感染149例分析[J].中华医学杂志, 2003, 83 (5) :399.

[2]Mckinsey D S.Making best use of the new-er antifungal drugs[J].Infect Med, 2003, 20:392.[2]Mckinsey D S.Making best use of the new-er antifungal drugs[J].Infect Med, 2003, 20:392.

[3]CarrilloMunoz A J, Quindos G, Tur C, et al.In vitro antifungal activity of liposomal nys-tatin in comparison with nystatin, amphotericin B cholesteryl sulfate, liposomal amphotericin B, amphotericin B lipid complex, amphotericin B desoxycholate, fluconazole, and itraconazole[J].J Antimicrob Chemother, 1999, 44:397.[3]CarrilloMunoz A J, Quindos G, Tur C, et al.In vitro antifungal activity of liposomal nys-tatin in comparison with nystatin, amphotericin B cholesteryl sulfate, liposomal amphotericin B, amphotericin B lipid complex, amphotericin B desoxycholate, fluconazole, and itraconazole[J].J Antimicrob Chemother, 1999, 44:397.

口服抗真菌药，莫忘保护肝脏 第5篇

一名25岁的已婚女性，因不明原因肝损伤前来看我的门诊。此前，她已看过多名肝病或感染病科医生，做过各种肝病相关检查，排除了慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝病和遗传代谢性肝病等。有医生曾考虑过药物性肝损害，但均因“缺乏证据”而未确定，多名医生建议肝穿刺病理活检。我详细问诊并阅读所有检验单和影像资料后，追问她半年内的用药史，她略显尴尬地说道：我是乙肝小三阳患者。大约在5个月前，也就是在我结婚后一个月，因真菌性阴道炎反复发作，我曾经口服过氟康唑。”听完她的话，我诊断她为抗真菌药物性肝损伤，并按照药物性肝损伤处理原则实施保肝治疗.三个月后，患者肝功能完全恢复正常。

真菌感染可分为浅表真菌感染和深部真菌感染两大类。目前，治疗真菌感染多采用局部用药、口服或静脉使用抗真菌药等方法。由于局部涂布药物剂量不大，吸收到血液中的药物剂量较小，故局部使用抗真菌药所致肝损伤并不常见。但口服或静脉使用抗真菌药后，致肝损伤的风险较大，潜伏期较长。

抗真菌药：为何特别“亲睐”肝脏

抗真菌药的种类有限，但临床上常用的抗真菌药均有肝损伤，严重者甚至会引起肝衰竭。那么，为何抗真菌药如此亲睐肝脏呢？我们需要简单了解一下药物性肝损伤的发生机制。药物性肝损伤分为直接毒性和间接损伤。所谓直接毒性，就是药物直接伤害肝细胞或胆管细胞，其程度与药物的剂量呈正比；间接毒性是指药物通过免疫或药物代谢酶的异常而致肝损伤。

绝大多数药物性肝炎只在特异体质的人群中发生，与免疫损伤有关；大多数药物在肝脏代谢，而肝脏是合成药物代谢酶P450的主要器官，因此，无论是肝脏本身疾病导致P450的异常，或是药物干扰了P450的活性，都会导致用药后肝脏损伤。抗真菌药大多会干扰甚至严重干扰肝脏P450的活性，这是其容易导致肝损害的主要机制，也是抗真菌药比其他药物更容易出现肝脏不良反应的重要原因。

口服抗真菌药：注意监测肝功能

患者在院外使用抗真菌药大多是针对浅表真菌感染的，涂布用药较多。如果需要口服抗真菌药，建议大家一定要注意监测肝功能，尤其是转氨酶和胆红素水平，一旦发现肝功能异常，立即就医，在医生指导下恰当使用保肝药。需要说明的是，并非在使用抗真菌药前，均需常规使用保肝药。

目前认为，以下情况建议预防性使用保肝药：①肝脏病史明确，甚至比较严重，比如肝硬化患者；②使用抗真菌药时间较长，或合并使用两种以上抗真菌药者；③患者全身情况较差，或伴有其他慢性疾病者，抗真菌药治疗后发生肝损伤可能性较大；④过去有药物性肝炎病史者；⑤过敏体质者，如患哮喘和过敏性皮炎、鼻炎等。一般地说，药物性肝损伤虽然属于急性病，但恢复时间可能会较长。

临床常用抗真菌药不良反应举例

1.多烯类抗真菌药：如两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素等，后两种抗真菌药副作用较大，已很少用于口服。两性霉素B是抗真菌常用药，该药主要和严重的不良反应是肾毒性，但也会导致肝损伤。

2.吡咯类抗真菌药：如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，这类药物主要针对念珠菌感染、曲霉菌感染、隐球菌感染等，在临床上应用最广泛，具备多种剂型（静脉、口服、外涂、栓剂等），导致的肝损伤最多。

3.棘白菌素类：包括卡泊芬净、米卡芬净和安妮芬净等，这类药物上市较晚，价格较昂贵，应用尚不多，主要用于白念珠菌和曲霉菌感染的治疗，尤其是耐其他抗真菌药后的治疗，但对隐球菌感染无治疗作用。这类药物也有肝肾毒性，比较而言，副作用要小一些。

4.5-氟胞嘧啶：这个药物主要用于念珠菌和隐球菌感染，效果较弱，多与其他药如两性霉素B等合用，其不良反应包括用药后转氨酶升高。

1

抗真菌药物研究 第6篇

1 抗真菌药物作用机制与分类

1.1 多烯类药物

1.1.1 制霉菌素脂质体制霉菌素属多烯类抗真菌药, 具有广

谱抗真菌作用, 对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用, 经皮肤黏膜用药不吸收, 口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用, 注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染[3]。Aronex公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中, 研制出注射用制霉菌素脂质体 (liposomal nystatin, Nystatin LF, 现进入注册阶段) 。其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿, 对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性[4]。本品体外不但对白念珠菌有效包括对部分耐两性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性, 而且对非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌均具有活性, 但不及对白念珠菌。能有效抑制全部受试曲霉株包括伊曲康唑耐药株;对黄曲霉的抗菌活性略优于两性霉素含脂复合制剂, 但不及两性霉素B和伊曲康唑[5]。本品对临床常见真菌分离株的最小杀菌浓度 (MFC) 和最小抑菌浓度 (MIC) 相差不大, 在人体内呈非线性药动学, 药物终末半衰期随给药剂量增加相应延长, 给药剂量范围在025~075mg/kg时, AUC呈线性增长;剂量增加至075~10mg/kg, AUC不再改变, 代谢达饱和状态[6]。本品易于和网状内皮系统结合, 在肺、肝、脾组织中达到较高浓度, 由于本品主要经肾脏排泄, 因此肾组织中也有较高的浓度。本品表现出良好的安全性, 主要的不良反应有低钾血症 (约占25%) 、肾功能损害 (每日剂量6mg/kg以上时可能发生) ;快速静脉点滴可能出现寒战、发热、呼吸困难, 偶有皮疹、肝功能损害, 但不影响治疗, 无需停药。

1.1.2 两性霉素B及其不同剂型为多烯类抗真菌药, 与真菌

细胞膜麦角固醇结合, 膜渗透性改变导致真菌死亡。该药抗菌谱广, 几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用, 对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病, 特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B, 因此迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。现已有三种不同的脂质体剂型问世, 它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成, 使之能迅速被网状内皮系统所摄取, 减少与蛋白质的结合, 从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性, 具有与两性霉素B相等的临床疗效, 且发生的与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。

1.2 三唑类

1.2.1 伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱, 是第

一个对曲霉有良好作用的唑类药, 它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效, 有效率可达80%以上, 是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合 (99.8%) ;能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度;水性体液中药物浓度很低;几乎不能渗透到脑脊液中;在肝脏中被较广泛地代谢;排泄到粪便和尿液中;片剂稳态半衰期大约为64 h, 口服液和注射剂的半衰期分别为37~40 h和35 h[7];与两性霉素B对照研究证实, 两药的有效率相等。但当曲霉病急性发作时, 还需先用两性霉素B, 然后改用伊曲康唑维持治疗, 非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药, 对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效, 可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。由于它不易通过血脑脊屏障, 因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能取得良好的效果。伊曲康唑为三唑类化合物, 因此不良反应明显较酮康唑低, 患者易耐受, 不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70%发生血清转酶升高, 但停药后多能恢复。

1.2.2 伏立康唑具有广谱抗真菌活性, 其作用机理是通过抑

制真菌细胞色素P450介导的14a固醇去甲基作用, 阻断麦角固醇生物合成这一关键步骤发挥药效。其抗菌活性10~500倍于氟康唑。

1.3 棘白菌素类卡泊芬净 (caspofungin) 是棘白菌素类抗真

菌药的第一个产品, 属于β1, 3D葡聚糖合成抑制剂。与两性霉素B和唑类抗真菌药物不同, 卡泊芬净以真菌细胞壁为靶位, 特异性抑制细胞壁β1, 3D葡聚糖的合成, 破坏真菌细胞壁的完整性, 使真菌细胞内渗透压不稳定, 最终导致真菌细胞溶解。由于哺乳动物不存在β1, 3D葡聚糖, 故本品不会对哺乳动物产生类似两性霉素B作用机制为基础的毒性作用, 故患者耐受性较好。卡泊芬净具有广谱抗真菌活性, 对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性, 对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药, 对念珠菌分离株也无天然耐药, 适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病[8]。美国FDA已经批准卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌病, 其适应证包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症和食道念珠菌及口咽念珠菌病。在一项随机、双盲、多中心非劣效性研究中, 研究者对卡泊芬净和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的疗效进行观察, 结果显示, 对于白念珠菌感染, 卡泊芬净与两性霉素B的疗效相似;对非白念珠菌感染, 有效率分别为81%和68%, 两者治疗侵袭性念珠菌病的总体疗效相当。在临床事件、实验室检查结果异常、所有的药物相关不良事件、因不良事件而中止研究、输注相关的不良事件、低血钾症及肾毒性等方面, 前者的发生率均显著低于后者[9~10]。

2 抗真菌药物联合应用

联合应用抗真菌药物能否比单药起到更好的治疗效果, 依然是一个值得研究的问题。虽然体外药敏及动物实验证实某些药物组合可能起到协同作用, 但大规模、多中心随机对照临床实验较少。两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑联合氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎较两性霉素B或氟康唑单药治疗细菌清除率显著增加病死率显著下降。两性霉素B联合氟康唑治疗念珠菌感染患者疗效高于氟康唑单药治疗。结果表明, 两性霉素B联合氟胞嘧啶对大多数的病例有协同作用[12]。

3 小结

新的抗真菌药物的开发和临床应用, 为治疗深部真菌感染提供有力的保证, 相信对深部真菌感染的治疗将会有很大的改观。

摘要：近年来真菌感染的发病率急剧上升, 寻找新型抗真菌药物, 特别是对耐唑类菌株有效的药物研究已成为临床治疗系统性真菌感染的迫切需要[1]。本文分类综述近年来临床常用的以及最新研究开发的抗真菌药物及中药, 为临床治疗真菌感染提供新的选择。

关键词：真菌感染,抗真菌药物,治疗

参考文献

[1]周巧霞, 张经硕。抗真菌药物及其临床应用进展。抗感染药学, 2008, (5) 1:11-15。

[2]刘正印, 王爱霞。抗真菌药物的研究进展[J]。中国抗生素杂志2006, 31 (1) :69-71。

[3]Verdugy Lunel F M, Meis J F, Voss A.Nosoconial fungal infections:can-didemia[J].Diagn Microbiol Infect Dis, 1999, 34:213.

[4]Kullberg B J.Oude Lashot A M.Epidemiology of opportunistic invasive mycoses[J].Eur J Med Res, 2002, 7:183.

[5]刘正印, 王爱霞, 盛瑞媛, 等。从99例败血症看院内感染的新动向[J]。中华内科杂志, 1998, 37 (5) :323。

[6]刘正印, 盛瑞媛, 李旭丽, 等。院内真菌感染149例分析[J]。中华医学杂志, 2003, 83 (5) :399。

[7]汪复。抗深部真菌感染药物临床进展[J]。中国抗感染化疗杂志, 2003, 3:310。

[8]Mckinsey D S.Making best use of the newer antifungal drugs[J].Infect Med, 2003, 20:392.

[9]Groll A H, Piscitelli S C, Walsh T J.Clinical pharmacology of systemic antifungal agents:A comprehensive reviewof agents in clinical use, cur-rent investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development[J].Adv Pharmacol, 1998, 44:343.

[10]申兰慧, 石涛, 张岩, 等。新一代广谱抗真菌药伏立康唑[J]。东南大学学报 (医学版) , 2004, (01) 。

[11]唐辉, 朱驹, 周有骏。抗真菌药物研究现状及发展趋势[J]。药学进展, 2006, (12) 。

一种廉价抗真菌药物或能治疗癌症 第7篇

涕必灵作为口服抗真菌药物已在临床医学中使用了40年, 但从未被用于癌症治疗。德州大学科学家查海吉 (音译) 、爱德华·马库特、约翰·沃灵福德和同事发现涕必灵如同血管破裂药剂, 能够破坏新生血管。相关的研究发表在《科学公共图书馆·生物》杂志上。肿瘤通常会诱导生成新血管来为其失控的生长提供营养。抑制血管生长是十分重要的化疗手段, 因为它能“饿死”肿瘤。在针对实验鼠的实验中, 科学家发现涕必灵能够让纤维肉瘤的血管生长减小一半以上。同时, 涕必灵还能减缓肿瘤的生长。

化学教授马库特表示, 新的研究结果令人振奋, 因为他们首次发现了已获准使用的药物具有人类血管破裂药剂的作用。研究显示, 涕必灵有可能与其他化疗方式相结合用于癌症临床治疗。这一新发现是跨学科和跨生物体研究的典范。

在过去完成的研究中, 马库特和同事发现了单细胞酵母菌与脊椎动物之间因分享进化史而分享着基因。在没有血管的酵母菌中, 分享的基因负责对施与细胞的不同压力作出响应;而在脊椎动物中, 分享的基因被重新目的化后来管理动脉和静脉的生长或血管生成。

马库特和同事推断, 通过分析这组特别的基因, 有可能验证那些能够作用于酵母菌的药物同时也能作为血管生长抑制剂适用于癌症化疗。最终的实验结果证明他们的推断是正确的。

细胞和分子生物专业研究生查海吉的任务是寻找能够抑制酵母菌中基因活动的分子, 结果发现涕必灵具有所需的功能。随后, 她对发育过程中的青蛙胚胎进行药物实验。她发现, 青蛙胚胎在含有涕必灵药物的水中生长时, 要么不长血管, 要么长出的血管很快被药物溶解。而在去掉药物后, 青蛙胚胎的血管生长出来。接着, 查海吉在培养皿中对人类血管细胞进行了药物实验, 发现药物也能抑制血管细胞的生长。最后, 她将药物用于患有纤维肿瘤的实验鼠, 获得的结果是药物减缓了血管的生长, 同时也减缓了肿瘤的生长。

An inexpensive antifungal drug, thiabendazole, slows tumor growth and shows promise as a chemotherapy for cancer.Scientists in the College of Natural Sciences at The University of Texas at Austin made this discovery by exploiting the evolutionary relatedness of yeast, frogs, mice and humans.

Thiabendazole is an FDA-approved, generic drug taken orally that has been in clinical use for40 years as an antifungal.It is not currently used for cancer therapy.

Hye Ji Cha, Edward Marcotte, John Wallingford and colleagues found that the drug destroys newly established blood vessels, making it a“vascular disrupting agent.”Their research was published in the journal PLo S Biology.

Inhibiting blood vessel, or vascular, growth can be an important chemotherapeutic tool because it starves tumors.Tumors induce newblood vessel formation to feed their out-of-control growth.

In trials using mice, the researchers found that thiabendazole decreased blood vessel growth in fibrosarcoma tumors by more than a half.Fibrosarcomas are cancers of the connective tissue, and they are general y heavily vascularized with blood vessels.

The drug also slowed tumor growth.

“This is very exciting to us, because in a way we stumbled into discovering the first humanapproved vascular disrupting agent, ”said Marcotte, professor of chemistry.“Our research suggests that thiabendazole could probably be used clinically in combination with other chemotherapies.”

The scientists’discovery is a culmination of research that crosses disciplines and organisms.

In a previous study, Marcotte and his colleagues found genes in single-cel ed yeast that are shared with vertebrates by virtue of their shared evolutionary history.In yeasts, which have no blood vessels, the genes are responsible for responding to various stresses to the cells.In vertebrates, the genes have beenrepurposed to regulate vein and artery growth, or angiogenesis.

“We reasoned that by analyzing this particular set of genes, we might be able to identify drugs that target the yeast pathway that also act as angiogenesis inhibitors suitable for chemotherapy, ”said Marcotte.

Turns out they were right.

Cha, a graduate student in cell and molecular biology at the university, searched for a molecule that would inhibit the action of those yeast genes.She found that thiabendazole did the trick.

She then tested the drug in developing frog embryos.These are fast growing vertebrates in which scientists can watch blood vessel growth in living animals.

Cha found that frog embryos grown in water with the drug either didn’t grow blood vessels or grew blood vessels that were then dissolved away by the drug.Interestingly, when the drug was removed, the embryos’blood vessels grew back.

Cha then tested the drug on human blood vessel cells growing in Petri dishes, finding that the drug also inhibited their growth.Finally, she tested the drug on fibrosarcomatumors in mice and found that it reduced blood vessel growth in the tumors as well as slowed the tumors growth.

“We didn’t set out to find a vascular disrupting agent, but that’s where we ended up, ”said Wal ingford, associate professor of developmental biology and Cha’s graduate advisor with Marcotte.“This is an exciting example of the power of curiosity-driven research and the insights that can come from blending disciplines in biology.”

The scientists’goal is now to move the drug into clinical trials with humans.They are talking with clinica oncologists about next steps.

“We hope the clinical trials will be easier because it is already approved by the FDA for human use, ”said Marcotte.

抗真菌药物研究 第8篇

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月至2016年4月我院接收的念珠菌性阴道炎患者80例, 随机分为对照组和试验组, 各40例。所有患者均经检查确诊为念珠菌性阴道炎。患者均有诸如外阴瘙痒感和灼烧感、白带为凝乳状等症状, 同时检查的真菌学涂片为阳性。患者不存在严重的肝、肾疾病, 血、尿常规均为正常。对照组:年龄20~56岁, 平均 (37.1±6.3) 岁, 病程1个月至2年;试验组:年龄19~58岁, 平均 (38.2±7.1) 岁, 病程2个月至3年。两组患者的一般资料比较, 差异不具有统计学意义 (P>0.05) , 有可比性。

1.2 治疗措施

对照组患者采取常规药物进行治疗, 主要为常规的阴道冲洗药物治疗。试验组患者采用抗真菌类药物治疗, 叮嘱患者口服益气康胶囊, 200 g/次, 2次/d, 1周为1个疗程。

1.3 评价指标

痊愈:患者的不良临床特征在治疗后均消失, 真菌检查确诊为阴性;显效:患者的不良临床特征在治疗后有明显好转的迹象, 真菌检查确诊为阴性;有效:患者的不良临床特征在治疗后缓解很多, 但是真菌检查为阳性;无效:患者的不良临床特征在治疗后没有明显的效果, 同时真菌检查确诊为阳性。

1.4 统计学方法

数据使用SPSS19.0统计学软件进行处理, 计数资料用n/%表示, 用χ2检验, 计量资料用±s表示, 用t检验, 以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

经两种不同方法治疗后, 对照组患者中有10例痊愈, 9例显效, 10例有效, 试验组患者中有22例痊愈, 10例显效, 5例有效。试验组的的总有效率为92.5%, 高于对照组的72.5%, 差异具有统计学意义 (P<0.05, 表1) 。

注:与对照组比较, *P<0.05。

3 讨论

统计资料显示, 女性从进入青春期一直延续到绝经期期间, 最容易出现的疾病是外阴念珠性阴道炎, 严重影响女性生活质量。常见的诱发因素有糖尿病、妊娠、外阴遭到损伤、频繁口服避孕药及使用抗菌药物及免疫抑制药物等。一般认为, 女性妊娠期间机体的整体免疫力会下降, 雌激素含量急速升高, 从而使大量的糖原积聚于患者阴道上皮细胞内部, 进而降低阴道的p H值, 形成偏酸性的环境, 造成黏膜充血、分泌物含量增加, 激素分泌量发生改变, 最终形成了适宜念珠菌生存及繁殖的环境条件, 引起外阴阴道念珠菌病。妊娠期妇女该疾病的发病率可达15%, 而非妊娠期妇女发病率低于5%。

本研究选取2015年6月至2016年4月我院接收的念珠菌性阴道炎患者80例, 试验组患者经抗真菌药物益气康胶囊治疗后, 总有效率为92.5%, 显著高于应用阴道冲洗药物的对照组的总有效率72.5% (P<0.05) , 表明采用抗真菌类药物治疗该疾病的效果较好。但是临床上经常有复发的情况, 出现的原因有治疗时长不足1个疗程, 患者症状缓解时就停止用药;患者自身的免疫力很低;忽略对男性的治疗, 通过性传播而导致女性患者复发。因此, 应该全面掌握患者的病情, 早发现, 早治疗。在采用常规治疗方法外, 还可以选择物理治疗方法, 诸如臭氧和微波等技术。

综上所述, 采用抗真菌类药物对念珠菌性阴道炎患者进行治疗, 可提高治疗的有效率, 降低不良反应发生率, 应用价值较高。

摘要：目的 分析抗真菌类药物治疗念珠菌性阴道炎患者的效果。方法 选取2015年6月至2016年4月我院接收的念珠菌性阴道炎患者80例, 随机分为对照组和试验组, 各40例。对照组采用常规药物治疗, 试验组采用抗真菌类药物治疗, 比较分析治疗后的情况。结果 经两种不同方法治疗后, 试验组患者总有效率为92.5%, 高于对照组患者的72.5% (P<0.05) 。结论 采用抗真菌类药物治疗念珠菌性阴道炎, 安全性高, 大大提高了该疾病患者的治愈率, 值得推广应用。

关键词：抗真菌类药物,念珠菌性阴道炎,用药分析

参考文献

[1]赵继芳, 贾铮.念珠菌性阴道炎及抗菌药物的研究进展[J].中外医学研究, 2013, 11 (2) :152-154.

[2]王桂梅.抗真菌类药物治疗念珠菌性阴道炎分析[J].中国卫生标准管理, 2016, 7 (2) :90-91.

大蒜挥发油的抗真菌作用研究 第9篇

当今社会, 人们的健康意识正在发生着改变, 更加关注食品和药品的安全性问题。而目前在食品和药品中广泛使用的抗生素类防腐剂由于存在诸多弊病而逐渐受到人们的抵触, 所以开发高效、低毒、低残留且广谱的防腐添加剂尤为重要。大蒜挥发油作为一类植物次生代谢产物, 具有来源方便、天然无毒害、无污染等特点, 用以代替抗生素的滥用, 提高食用、药品安全性具有重要意义。

本实验以期通过对大蒜挥发油的抗真菌作用进行研究, 更深入地探讨大蒜挥发油的抗真菌作用机制, 确定适宜的添加量, 为大蒜挥发油的合理应用提供更多的科学依据。

1. 材料与方法

(1) 材料、菌种与仪器设备。

材料与试剂:大蒜挥发油 (纯度60%) , 购于江西省吉安市青原区绿源天然香料油提炼厂。无水乙醇, 天津市天利化学试剂有限公司;

菌种:黑曲霉、白色念珠菌;

培养基:马铃薯琼脂培养基;

仪器设备:精密电子天平 (BSA233S) 、洁净工作台 (SW-CJ-1CU) 、立式压力蒸汽灭菌器 (LDZM-60KCS) 。

(2) 实验方法。

(1) 菌种的活化。

黑曲霉在马铃薯琼脂加蔗糖平板培养基上复壮以达到活化目的;白色念珠菌在马铃薯琼脂加葡萄糖平板培养基上复壮以达活化目的。

(2) 菌悬液的制备。

2 种试验菌经最后一次活化后挑选培养10~12 h (处于对数生长期) 的菌群。分别接种到加有2 m L灭菌营养肉汤的试管中进行37℃纯培养。培养24h后, 标记为原菌悬液。取0.5 m L已制备好的原菌悬液加入到装有4.5 m L的灭菌生理盐水的试管中依次进行10倍比例稀释, 采用10-5、10-6、10-7和10-8浓度分别取200μL悬菌液涂板, 每个浓度2个平行。24 h后进行计数, 选取菌落数在30~300之间的平板。该浓度标记为实验用适当浓度菌悬液, 低温保存备用。

(3) 抑菌圈直径的测定。

采用平板扩散法并稍作改进。已凝固的马铃薯琼脂培养基上均匀涂布原菌悬液300μL, 后在平板上均匀放置3片直径为6 mm的灭菌滤纸片, 将大蒜挥发油分别用无水乙醇稀释成浓度为10-1、10-2溶液, 在每个滤纸片上加3μL不同稀释浓度的大蒜挥发油, 每种浓度处理3皿, 同时以无水乙醇为对照。于37℃培养24 h, 测量各处理的抑菌圈直径, 以此平均值评价不同浓度大蒜挥发油的抑菌能力。

(4) 最低抑菌浓度 (MIC) 。

采用试管倍比稀释法, 每支试管加入2 m L灭菌营养肉汤, 然后加入2 m L依次倍比稀释的大蒜挥发油, 稀释7个梯度, 第8管为阳性对照 (加入抗生素氯霉素) , 第9管为阴性对照 (加入无菌水) , 第10管用稀释挥发油所用机溶剂无水乙醇为对照。将2种适当浓度悬菌液, 取0.2 m L分别加入到上述各个试管中, 混匀后一起放入37℃温箱中培育24 h左右后观察结果。肉眼观测, 其中澄清透明无混浊的试管中的挥发油浓度即为该菌株的MIC。

(5) 最小杀菌浓度 (MBC) 。

上述澄清透明的各试管中的培养物, 于37℃继续培养24 h后, 分别将各试管培养物取300μL均匀涂于适当平板并分别编号, 37℃培养24 h后, 以无细菌生长平板对应的试管内挥发油浓度为该菌株的MBC。

2. 结果与分析

(1) 抑菌圈的实验结果与分析。

抑菌圈的原理是利用抑菌物质在涂布特定实验菌的琼脂培养基内成球形立体状扩散, 抑制实验菌的繁殖, 在抑菌物质的周围形成透明圈, 即抑菌圈。抑菌圈直径大小以毫米 (mm) 作为计量单位, 抑菌圈直径的大小可以用来表征抑菌药液效果的显著与否。

将浸过原液、不同梯度大蒜挥发油的滤纸片 (直径6mm) , 分别贴于涂菌液均匀的适当培养基中, 黑曲霉用马铃薯琼脂加蔗糖培养基, 白色念珠菌用马铃薯琼脂加葡萄糖培养基。于37℃培养24 h后, 测定2种菌的抑菌圈直径。不同稀释浓度的大蒜挥发油对试验菌的抑菌效果如表1、图1和图2所示。随着大蒜挥发油浓度的不断降低, 其对黑曲霉和白色念珠菌的抑菌能力逐渐减弱。原液、10-1浓度大蒜挥发油对2种受试菌的生长均有明显抑制作用, 无水乙醇对黑曲霉与白色念珠菌的抑制作用很小, 故在肉汤稀释法中对其抑菌作用不计。同一浓度下, 对黑曲霉的抑菌圈直径最大, 白色念珠菌次之。说明黑曲霉对大蒜挥发油更为敏感。

(2) 最小抑菌浓度 (MIC) 实验结果与分析。

通过稀释法测定了大蒜挥发油对2种真菌的MIC。结果表明, 大蒜挥发油对2种真菌的抑制作用与其浓度梯度呈正相关。当大蒜挥发油达到一定浓度时, 即可产生强烈的抑菌、杀菌作用。MIC的测定结果如表2所示。当挥发油浓度达到10-6时, 黑曲霉就完全不生长了, 而当挥发油浓度达到10-7时, 才对白色念珠菌有明显抑菌作用。大蒜挥发油浓度小于10-7时, 黑曲霉、白色念珠菌都会大量增殖。试验结果表明, 大蒜挥发油对黑曲霉的抑制效果大于对白色念珠菌的抑制效果。

(3) 最小杀菌浓度实验结果与分析。

如表3所示, 浓度为10-4的大蒜挥发油对黑曲霉表现出杀菌效果, 而对白色念珠菌的最小杀菌浓度为10-5。以上结果表明, 大蒜挥发油对黑曲霉和白色念珠菌都具有较强的抑菌和杀菌作用。

注:-表示液体培养基无浑浊;+表示液体培养基浑浊。

注:-表示没有菌落生长;+表示有菌落生长。

3. 讨论与分析

本文以黑曲霉和白色念珠菌为受试菌, 采用琼脂扩散法和肉汤稀释法进行大蒜挥发油的体外抑菌作用研究, 并以大蒜挥发油的最低抑菌浓度 (MIC) 和最小杀菌浓度 (MBC) 评价其抗菌作用。

实验采用活细胞计数法, 即根据每一个细菌能长出一个菌落的原理设计, 取一定容量的菌悬液, 作一系列的倍比稀释, 然后将定量的稀释液进行平板培养, 根据培养出的菌落数, 可算出培养物中的活菌数。此法灵敏度高, 是一种检测污染活菌数的方法, 也是目前国际上许多国家所采用的方法。一般选取菌落数在30~300之间的平板进行计数, 过多或过少均不准确, 选取结果为适当浓度悬菌液, 即每200μL菌悬液中含193个菌。

大蒜挥发油对黑曲霉、白色念珠菌的MIC分别为10-6、10-7, MBC分别为10-4、10-3。实验结果中10-6、10-7和10-4、10-3为稀释后大蒜挥发油浓度, 如大蒜挥发油原浓度为60%, 实验结果转化为体积百分数为0.00006%、0.000006%和0.006%、0.06%。实验结果表明大蒜挥发油对2种真菌都有较高的抗菌作用。

摘要：文章为评价大蒜挥发油的抗真菌活性, 以黑曲霉、白色念珠菌为受试菌, 采用琼脂扩散法和肉汤稀释法对大蒜挥发油进行体外抑菌作用研究, 并以大蒜挥发油的最低抑菌浓度 (MIC) 和最小杀菌浓度 (MBC) 评价其抗菌作用。结果表明:大蒜挥发油对2种真菌都有较强的抑制作用, 并且抑制的效果随着大蒜挥发油的浓度升高而逐渐增强。大蒜挥发油对黑曲霉、白色念珠菌的MIC分别为10-6、10-7, MBC分别为10-4、10-3。

关键词：大蒜挥发油,抗真菌作用,最小抑菌浓度,最小杀菌浓度

参考文献

[1]金燕, 刘桂洁.大蒜药理作用的研究进展[J].中医药信息, 2000 (6) :33-34.

[2]桂琳, 刘小平, 王红丽, 等.大蒜生理活性物质对几种植物病原真菌的体外抑菌活性[J].新疆农业科学, 2008 (6) :1012-1016.

[3]陈雄, 乔听, 林向东, 等.大蒜油抗菌作用的初步研究[J].中国调味品, 2002 (10) :14-15.

[4]葛红莲, 赵锦慧, 李军伟.大蒜液抗菌活性的研究[J].河南农业科学, 2011 (10) :102-104.

[5]黄霞云.比较大蒜与抗生素抗菌效果的研究[J].现代医药卫生, 2006 (15) :2405.

抗真菌药物研究 第10篇

1 药理作用

特比萘芬选择性抑制真菌角鲨烯环氧化酶, 从而干扰真菌细胞膜中主要成分麦角甾醇的生物合成, 起到抑制的作用。特比萘芬抑制麦角甾醇合成后, 其前体角鲨烯仍在细胞内大量积聚并以脂滴形式侵入细胞壁破坏真菌的微粒体膜、细胞壁及空泡等膜结构, 使蛋白质、磷脂等主要成分的合成及转换功能下降, 膜功能的破坏导致真菌死亡, 起杀菌作用, 所以杀菌作用是基于抑菌作用发生, 其MFC与MIC几乎相等。实验证明毛癣菌在4mg/ml浓度下生长受抑, 如持续作用, 即可死亡。也有报道指出, 本药对真菌的作用并非完全依赖于抑制固醇合成这一机理。

2 抗菌活性

本品为广谱抗真菌药。对皮肤真菌、丛霉真菌、丝状真菌、双形真菌、暗色孢属真菌及某些酵母菌均敏感, 其中对皮肤真菌作用最强。在体外抗菌活性比较试验中, 本品对皮肤真菌及曲霉菌的活性大于萘替芬、酮原唑、伊曲康唑、克霉唑、益康唑、灰黄霉素、两性霉素B, 但本品对酵母菌活性弱于咪唑类抗真菌药。本品对白色念珠菌活性较差, 但较灰黄霉素强体外试验中本品还抑制利什曼原虫克鲁斯锥虫的生长。影响抗真菌作用的因素之一是对不同真菌体态或菌相作用不同, 如对念珠菌的菌丝相作用远高于孢子相。

本品对肺曲霉菌及肺部隐球菌感染、系统性孢子丝菌病、暗色丝状菌病、深部或阴道白色念珠菌感染无效。

3 药代动力学

特比萘芬口服吸收较好, 可达78%～85%。吸收率与饮食及空腹与否无关。口服本品250mg或500mg后2h血药浓度峰值为0.9～1.6mg/L或1.5～1.9mg/L, 在10～14d内达稳态浓度, 长期服用无蓄积。

本品亲脂性强, 蛋白结合率高, 体内分布广, 中心室和外周室的平均分布容积分别是234.6L和716.2L。本品吸收后很快扩散带到真皮内, 并集中于亲脂性的角质层, 在角质层、毛发内持续高浓度 (并很快渗透进入甲板) 。停止治疗后, 其作用仍可持续2～3周。口服本品250ml/d后24h角质层内即检出该药, 治疗第2天角质层内浓度为血浆浓度的13倍, 第12天为63倍。在指甲末端出现特比萘芬的时间平均7.8周, 在趾甲末端甲片中测出特比萘芬的量为0.28～0.59mg/mg, 远远超出MIC而具杀菌效果。

另外, 本品还向乳汁移行。

本品在肝脏代谢, 然后主要通过尿排泄83%, 其余通过粪便排泄。

本品吸收半衰期0.8h, 分布半衰期4.7h, 消除半衰期为13～16h。用此标记特比萘芬其排泄半衰期长达90～100h。药动学参数不随年龄变化而有明显改变, 但肝肾功能不全的患者应根据病情做适当调整。

本品局部用药后吸收进入全身循环的药量很少 (≤5%) 。

4 安全性

特比萘芬对真菌角鲨烯环氧化酶的作用选择性极高, 与咪唑类不同, 它不影响非特异性细胞色素P450酶系统, 因而有以下优点: (1) 肝毒性低, 仅有0.1%的患者出现肝酶升高; (2) 不影响内分泌; (3) 不影响其他药物代谢, 但利福平可促进本药代谢, 西咪替丁抑制本药代谢, 特比萘芬对哺乳动物的环氧化酶的抑制作用比对真菌环氧化酶的作用要低1000倍。

由于以上原因, 与咪唑等其他抗真菌药相比, 本品应用安全, 不良反应率低, 尤其是严重的不良应罕见。口服本品250～500mg/d的不良反应发生率约10.4%～11.5%, 主要为胃肠道反应、皮肤症状或其他非特异性反应, 包括胃炎、腹泻、腹胀感、恶心呕吐、皮疹、头痛、乏力、腰背酸痛、性欲减退、注意力障碍等。多数轻微可耐受, 停药可恢复。但也有口服特比萘芬致中毒性表皮坏死松解症的报告, 故一旦服用本药发生皮疹应立即停药。

动物实验表明本品无致畸或胚胎毒性。本品外用安全性更高, 不良反应发生率为2%。

5 注意事项

口服是有严重肝肾功能障碍者需减量;妊娠妇女一般不宜服用, 哺乳期妇女服药时应停止哺乳, 与本平同服利福平或西咪替丁者需调整剂量。

6 适应证

适用皮肤真菌引起的皮肤和指 (趾) 甲的感染, 口服对花斑癣无效 (本品不随汗液拍泄) , 但外用有效。

7 用法用量

成人常用口服剂量250mg/d, 连续2～4周 (体癣及皮肤念珠菌病) , 2～6周 (脚癣) , 6～12周 (甲癣) 。

局部治疗用1%霜剂, 1～2次/d, 连续1～2周 (体癣、股癣、皮肤念球菌病) , 2周 (花斑癣) , 2～4周 (脚癣) 。

8 临床评价

临床试验表明, 本品口服或者外用对皮肤真菌感染极有效, 对于体癣、股癣、足癣等的真菌治愈率约90%。临床治愈率约80%。本品停用后, 复发率低, 在治疗后1个月为0%, 第15个月为6%～10%, 口服本品250mg/d, 指甲癣临床治愈率和真菌学治愈率 (3个月疗程) 为90%～100%, 趾甲癣临床治愈率和真菌学治愈率 (6个月疗程) 为70%～100%, 近期复发率为0, 长期 (6～15个月) 为10%。

国内多个中心特比萘芬与硝酸咪康唑 (达克宁) 对比试验中, 两药均外用, 2次/d, 疗程14d。特比萘芬组60例, 临床痊愈率67.7%, 总有效率92.5%, 真菌学清除率100%。对照组60例, 临床痊愈率43.9%, 总有效率81.3%, 真菌学清除率93%。两者差异显著, 特比奈芬优与硝酸咪康唑。

其他临床对比试验表明, 本品治疗皮肤真菌病中, 明显优于灰黄霉素、酮康唑、克霉唑等, 对于甲癣的治愈率明显高于灰黄霉素, 与伊曲康唑相似。