缓释性能范文

缓释性能范文（精选7篇）

缓释性能 第1篇

关键词：恩诺沙星,缓释,注射

恩诺沙星(Enrofloxacin,ENR)是一种吡酮酸衍生物,通过抑制细菌DNA螺旋酶而达到抑菌效果[1]。目前市售有0.5%,2.5%,10%的恩诺沙星注射剂,临床上给药次数多,体内作用时间短,血药浓度波动大,且多次注射使用不方便,用药依从性差,因此研究恩诺沙星缓释注射液具有十分重要的意义。药物的混悬剂在药物缓控释中的使用已有几十年,其制备方法简单,缓释机制也研究的比较透彻,人所熟知的就有胰岛素长效制剂。一般认为,混悬剂注射后,混悬剂中分散在分散介质中的药物颗粒首先在注射部位缓慢崩散、溶解,然后慢慢进入循环系统,从而达到缓释长效的目的。本研究拟制备恩诺沙星缓释注射液,减少恩诺沙星的给药次数,改善其用药的依从性,同时保持药物在体内的血药浓度平稳,提高生物利用度,更好的发挥恩诺沙星的治疗效果。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 药品与试剂

恩诺沙星(威特药业);恩诺沙星注射液(德国拜耳公司);正己烷(分析纯,南京化学试剂厂);二氯甲烷(分析纯,南京化学试剂厂);四丁基溴化铵(分析纯,上海凌峰化学试剂有限公司);85%磷酸(分析纯,南京化学试剂厂);甲醇(色谱纯,上海凌峰化学试剂有限公司)

1.1.2 主要仪器

TGL-16B离心机(上海安亭科学仪器厂);JI 80-2B离心机(上海安亭科学仪器厂);涡旋混合器(上海新芝生物技术研究所);Shimadu LC-2010C HT(岛津公司);PHS-25B数字酸度计(上海大普仪器有限公司);SMC30渗透压摩尔浓度测定仪(天津天河医疗仪器有限公司);JML-50胶体磨(温州市豪龙胶体磨);XC-212-103光学显微镜(Jnoec公司);CP7 SOTAX智能溶出仪(SOTAX公司)。

1.1.3 动物

健康新西兰兔,体重约2kg。

1.2 方法

1.2.1 10%恩诺沙星缓释注射液的制备采用胶体磨研磨的方法制备恩诺沙星缓释注射液。即按处方中药物、助悬剂、润湿剂等辅料的配比,先将处方量的辅料用适量的蒸馏水在配液容器中充分溶解,再加入处方量的恩诺沙星,用胶体磨研磨混匀,转移至100ml量筒,用水冲洗配液容器和胶体磨数次,转移至量筒,加入蒸馏水至100ml刻度处。

1.2.2 恩诺沙星缓释注射液质量评价

1.2.2. 1 沉降曲线将恩诺沙星缓释注射液置于量筒中,混匀,测定混悬剂的总容积V0。分别于4℃和室温下静置,于3h,6h,12h,24h,3d,6d,12d,24d,36d,60d测定沉降物的容积Vt,以F=Vt/V0为纵坐标,沉降时间t为横坐标作图,可得沉降曲线。

1.2.2. 2 重新分散性试验[2]将恩诺沙星缓释注射液置于量筒内,放置沉降,密塞,量筒倒置后再翻正过来(一反一正算一次,翻动时用力均匀),观察量筒地步的沉降物是否消失。

1.2.2. 3 通针性[3]选用6、7、8及9号针头,于剧烈振摇后分别用上述针头抽取恩诺沙星缓释注射液,抽取时有快有慢,有短的间隙,考察制剂是否可以被顺利抽出。

1.2.2. 4 pH值测定取一定量的恩诺沙星缓释注射液,按2010版中国药典附录项下规定测定其pH值。

1.2.2. 5 渗透压测定取恩诺沙星缓释注射液适量,采用SMC30渗透压摩尔浓度测定仪测定其渗透压。

1.2.3 恩诺沙星缓释注射液体外释放精密量取10%恩诺沙星注射液、自制10%恩诺沙星缓释注射液0.2ml(相当于20mg恩诺沙星),置于SOTAX智能溶出仪专用的样品池中,采用闭环系统考察药物体外释放行为。释放介质为pH=7.4的0.1mol/L磷酸盐缓冲液,体积为400mL,在流速为4ml/min和(37±0.5)℃介质温度下进行体外释放实验。分别于0.08h,0.17h,0.25h,0.50h,1h,2h,4h,6h,8h,12h,24h,36h,48h取样2 mL,将取出的样品进行HPLC分析,计算累积释放百分率(Q%),绘制恩诺沙星注射液、自制恩诺沙星缓释注射液体外累积释药曲线,并对释放曲线进行方程拟合。

1.2.4 恩诺沙星缓释注射液家兔体内药动学考察取12只健康家兔,随机分为2组,称重,分别给予10%恩诺沙星注射液,自制10%恩诺沙星缓释注射液各2ml,给药前禁食过夜,经家兔左后腿股四头肌肌肉注射。分别于给药后0.1h,0.3h,0.5h,0.75h,1h,1.5h,2h,4h,8h,12h,24h,36h,48h从家兔耳缘静脉取血2mL。分离血浆后取家兔血浆0.4ml置10ml带塞离心管中,加入正己烷-二氯甲烷(1:1,V/V)混合溶剂5ml,于涡旋混合器上涡旋振荡5min,3000r/min离心10min,取上清液4.5ml移至挥干管中,在40℃水浴下N2挥干。用100μl流动相复溶,涡旋振荡2min后转移至EP管中,10000r/min离心10min,取上清液20μl HPLC分析。计算血浆中药物浓度及相关的药物动力学参数。

2 结果

2.1 恩诺沙星缓释注射液的质量考察

2.1.1 沉降曲线

沉降曲线可以反映出混悬剂的沉降速度极其稳定性,从Fig.1结果可以看出无论是在4℃条件下还是在室温条件下,恩诺沙星缓释注射液在静置3h后其沉降容积比均在0.90以上,符合药典对于混悬剂的质量要求[4]。制剂在放置24d后沉降面不再变化,最终的沉降容积比在0.6～0.7之间,其沉降曲线降低平和缓慢,表明该混悬剂处方设计优良。

2.1.2 重新分散性试验

将恩诺沙星缓释注射液放置沉降后,均匀用力翻动5～10次,底部沉降物消失,为均匀细腻的乳白色混悬液,具有良好的重新分散性。

2.1.3 通针性

恩诺沙星缓释注射液可顺利通过7号针头,表明制剂可通过较小号的针头,从而可以降低注射时带给机体的疼痛感和伤害,刺激性小。

2.1.4 pH值测定

恩诺沙星缓释注射液的pH测定如Tab.1:

由Tab.1可以看出,ENR混悬剂的pH在7.0左右,符合注射剂pH应为4～9的要求[5]。

2.1.5 渗透压测定

恩诺沙星缓释注射液的渗透压测定如下表:

由Tab.2可知恩诺沙星缓释注射液略微低渗,相当于0.94个等渗度的溶液,但仍然在肌肉注射可承受的范围内,肌肉注射一般可承受0.5～3个等渗度的溶液[5]。因此恩诺沙星缓释注射液符合肌肉注射的要求。

2.2 恩诺沙星缓释注射液体外释放

由Fig.3可以看出,恩诺沙星注射液释放很快,0.5h内累计释放率已达到92.3%,基本释放完全。而自制的恩诺沙星缓释注射液释放速率明显较溶液剂慢,在0.5h的累积释放率仅为20%,直至12h累积释放率才达到80.2%,具有一定的缓释效果。将恩诺沙星缓释注射液的体外释放曲线进行拟合,用Peppas方程拟合最佳,拟合的方程为y=0.3089*x+3.7122。Peppas认为,当n<0.5时,药物的释放机制符合Fick’s扩散;当0.5<n<1时,药物释放机制为非Fick’s扩散。由上述拟合的Peppas曲线方程可得n=0.3089,说明药物从制剂中释放机制符合Fick’s被动扩散模式。

2.3 恩诺沙星混悬注射剂家兔体内药

动学考察

2.3.1 血药浓度经时曲线

家兔血浆经时药物浓度曲线见Fig.2。Tab.3列出的是给药后8h～48h的血药浓度数据。根据Fig.2可以看出,当肌肉注射两种制剂后,恩诺沙星缓释注射液的药物达峰时间比恩诺沙星注射液的达峰时间延后,血药峰浓度低且更加平稳。由于恩诺沙星对大多数细菌的最小抑菌浓度在0.1μg/ml左右[6],因此恩诺沙星的血药浓度要高于0.1μg/ml才对大多数细菌有抑菌效果。比较Tab.3中所列数据,肌肉注射恩诺沙星注射液8h后恩诺沙星的血药浓度已低于0.1μg/ml,而肌肉注射恩诺沙星缓释注射液后直至36h,恩诺沙星的血药浓度仍在0.1μg/ml以上,与恩诺沙星注射液相比,恩诺沙星缓释注射液在体内释药较为缓慢,且释药时间长,能较长时间维持恩诺沙星的血药浓度在最小抑菌浓度以上。

2.3.2 非隔室模型分析

将各制剂的血药浓度数据用Kinetica 4.4.1软件包进行处理,采用矩量法进行非房室解析(Tab.4)。结果表明,恩诺沙星缓释注射液组的达峰时间Tmax较恩诺沙星注射液组的达峰时间Tmax延后,恩诺沙星缓释注射液组清除率CL较恩诺沙星注射液组的清除率CL显著降低,药物的吸收和消除都明显减慢,并且,前者在家兔体内的平均滞留时间(MRT)较后者的平均滞留时间(MRT)显著延长,同时,前者的AUC较后者的AUC有显著的提高,证明恩诺沙星缓释注射液在体内具有明显的缓释效果,且可提高药物的生物利用度。

3 讨论

本论文采用分散法制备恩诺沙星缓释注射液,其制备工艺简单,经胶体磨研磨后药物粒子粒径减小至一定程度,且粒子粒径分布均匀。制剂中助悬剂通过增加分散介质的黏度,减小微粒与分散介质之间的密度差,使微粒的沉降速度减慢。同时助悬剂分子在微粒表面形成保护膜,增加微粒的亲水性,防止药物颗粒间聚集,使药物分散更均匀且不易沉降[7]。恩诺沙星缓释注射液pH值约为7.04,渗透压约为0.267osml/kg,通针性好,刺激性小,各项指标均符合注射剂的质量要求。

本文采用流通池法进行体外释放试验。流通池法是指将药物制剂放在适宜的样品池中,释放介质以一定的速度连续流过流通池,在不同的时间点取出适量释放介质,过滤后分析检测。在整个释放过程中,药物首先释放于流通池内的释放介质中,然后随着释放介质的流动扩散至整个闭合循环系统中,因此,流通池法模拟的是药物从一个局部点向外的释放过程,其释放模式类似于制剂肌肉注射后的体内行为。

在恩诺沙星缓释注射液中,混悬的药物颗粒成为药物的贮库,药物颗粒首先溶解在制剂中的分散介质中,然后再以溶解的分子形式进行扩散,药物持续从其中溶出,缓慢释放,使恩诺沙星缓释注射液有了缓释的效果。药物颗粒的大小及药物的溶解度以及溶液的黏度均会影响药物的释放和吸收。由于恩诺沙星在水中的溶解度很低,药物颗粒溶解扩散的速度慢,同时制剂中还添加了一定量的高分子助悬剂,使溶液的黏度增加,溶解的药物分子有较低的扩散系数,进一步阻碍了药物颗粒的溶解,药物释放缓慢。在体内,制剂经肌肉注射后,药物首先从制剂分配进入注射位点周围的间隙体液,随后由间隙体液扩散进入毛细血管。注射后由于制剂黏度大,制剂在注射部位扩散的范围小,降低了药物从制剂中释放所需的表面积,进而减慢了药物的吸收。

参考文献

[1]朱模忠.兽药手册[M].北京:化学工业出版社,2002:103～104.

[2]时书宁.氟苯尼考混悬注射液的研制及含量测定[J].中国畜牧兽医学会动物药品学分会2008学术年会论文集.

[3]史同瑞,许腊梅,于万才,王观悦.土霉素混悬剂的研制及药物质量指标测定[J].现代畜牧兽医,2005,10:9～11.

[4]中华人民共和国药典,2005版.

[5]崔福德.药剂学[M].北京:人民卫生出版社,2003.7.

[6]李明魁,侯卫东,张全勇.恩诺沙星应用评价[J].河南畜牧兽医,2003,24(12):36

缓释性能 第2篇

关键词：CaCO3晶体,肝素,微囊

微胶囊技术在生物医学中具有广泛的应用,如药物控制释放、细胞培养、微生物和酶的固定等[1,2]。微胶囊的制备过程中,模板的选择非常关键,合适的模板需要在组装过程中保持稳定,并且在去核时模板的降解产物能够快速、完全地与微胶囊分离,同时去核条件不能对多层膜结构和稳定性产生影响[3]。

近年来,许多研究者采用CaCO3和MnCO3等无机晶体作为微胶囊的载体模板,其主要原因是:模板的粒径分布窄,可控制在2~10μm;去核可在非常温和的条件下进行;在酸性条件下模板能快速完全溶解,同时模板分解物不会对囊壁产生很大的影响[4]。Colfen H等以多孔的CaCO3粒子为模板,先将多孔粒子与生物大分子蛋白质、酶等溶液混合进行吸附,然后在表面层层自组装聚电解质,去核之后即可得到内部含有蛋白质的微胶囊,同时被包埋的生物大分子仍然可以保持一定的活性[5,6,7]。王朝阳等在制备碳酸钙的反应过程中加入PSS,制备出5μm左右的多孔碳酸钙胶体粒子;并装载了药物布洛芬,发现微囊中布洛芬的释放具有pH值的依赖性,微囊具有明显的缓释效果[8]。对于碳酸钙晶体的制备已有许多报道,但由于制备方法比较复杂,其使用受到了限制。因此,寻找一种简单的制备碳酸钙微胶囊的工艺方法是亟待解决的问题。

本实验以CaCO3粒子为模板,探讨一种在室温水溶液条件下简单制备载有大分子活性物质的肝素药物微胶囊的方法,采用SEM、流式细胞仪以及紫外分光光度计等仪器测定并表征药物微囊的形态、结构及包封率,并研究了微囊的药物释药性能,提供了一条以碳酸钙晶体为模板的新思路。

1 实验

1.1 试剂与仪器

无水CaCl2、Na2CO3均为分析纯,北京化学试剂公司;肝素钠(HEP,Mw=3kDa,北京奥博星生物技术公司);天青A(Sigma);实验中所用水均为去离子水。

扫描电子显微镜(SEM-4700,日立公司);双光束紫外可见分光光度计(TU-1901,北京普析通用仪器有限责任公司);FACSCalibur流式细胞仪(BectonDickson,美国)。

1.2 HEP/CaCO3药物微囊的制备

将0.2mol/L Na2CO3溶液(含有一定量的HEP)加入到25mL单口烧瓶中,1200r/min搅拌10min;然后快速加入等体积的0.2mol/L CaCl2溶液,加入瞬间,溶液立刻变为白色,继续搅拌30min;将上述溶液静置10min后,用0.1mol/L氯化钠溶液稀释离心,2000r/min,4min分离复合物,并用去离子水洗涤2次,冷冻干燥后用于表征。

1.3 HEP/CaCO3微囊体外药物的释放

采用天青A分光光度法,在505nm处检测HEP/CaCO3微囊中缓释的HEP量[9,10]。

HEP/CaCO3微囊悬液置于GeBA flex-tube透析管中,再将透析管放于含2mL缓释介质的离心管中,封口后放在摇床上, 37℃恒温振荡,每隔一定时间取0.2mL释放液,同时加入等量新鲜释放液保持体积恒定。采用紫外分光光度计在505nm处测释放液的吸光度,由标准曲线方程计算药物浓度及释药量,按照式(1)计算累积释放曲线:

第N次取样时肝素的累积释放量=第N次取样时肝素浓度2mL+Σ第n次取样时肝素浓度0.2mL(n=0,1,2N-1) (1)

1.4 HEP/CaCO3微囊中HEP含量的测定

采用天青A分光光度法检测上清液中HEP含量,根据标准曲线计算上清液中HEP含量,并按照式(2)、式(3)进一步得到HEP/CaCO3微囊中HEP的装载量(Encapsulation amount, EA)及包封率(Encapsulation efficiency, EE)。

EA=HEP总量-上清液中HEP含量 (2)

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2 结果与讨论

2.1 HEP/CaCO3微囊的形貌结构

图1为体系中HEP终质量浓度分别为0mg/mL、2.5mg/mL时CaCO3/HEP微囊的扫描电镜图。图1(a)为典型的方解石碳酸钙晶体形貌,晶体直径为4~6μm;图1(b)显示CaCO3/HEP微囊的形貌几乎全为球形,球体直径大约为1.5μm。由此可见,HEP对CaCO3晶体的形貌和尺寸产生了较大的影响,所形成的CaCO3/HEP微囊的形貌由菱形变为圆形,呈单分散状态。

上述结果表明,CaCO3/HEP微囊的平均直径为1.5μm,呈单分散状态,该尺寸小于人体内毛细血管直径,也能够被细胞通过吞噬作用摄入细胞内;同时,生物大分子肝素钠使微囊具有抗凝血的特性,因此,使用碳酸钙作为微囊模板载体在药物的靶向输送中具有潜在的应用价值。

2.2 流式细胞仪分析

将HEP进行FITC标记,制备CaCO3/HEP-FITC微囊,采用流式细胞仪检测载有肝素的微囊以及空白微囊,对微囊中肝素的相对含量进行分析。

使用流式细胞仪检测HEP-FITC微囊的荧光强度,结果如图2所示。碳酸钙微核(图2(a))的平均荧光强度为7.41(可视为噪声信号)。当体系中HEP质量浓度为2.5mg/mL时,所得碳酸钙微囊的平均荧光强度为267.66(图2(b))。碳酸钙微囊的荧光强度明显随着肝素质量浓度的增大而增大,说明HEP确实结合到碳酸钙晶体中,而且结合肝素的量随着HEP质量浓度的增大而增大。该结果与SEM的结果一致,说明HEP确实结合到碳酸钙晶体上,形成了圆形且分散性良好的球形微囊。

2.3 HEP/CaCO3微囊中HEP的装载量与包封率

采用天青A法检测HEP/CaCO3微球上清液中天青-HEP的吸光度值,对照标准曲线(图3(a)),计算HEP/CaCO3微球中HEP的EA和EE。

当体系中HEP的质量浓度为0.5mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL时,碳酸钙微囊中包封的HEP量分别为96.3μg、155.4μg、242.8μg、281.9μg;包封率(EE)分别为98.6%、79%、81.8%、71.2%(图3(b))。统计结果表明,随着HEP初始质量浓度的增加,包封量(EA)显著增加;而包封率(EE)没有显著变化。这说明HEP确实结合到碳酸钙晶体中,而且随着添加HEP质量浓度的增加,碳酸钙微囊中装载HEP的量也增加,但包封率保持在82.69%左右。

结构多孔的空心球由于其高比表面积和内孔结构,成为具有高药物装载量的载体材料。对于碳酸钙空心球的制备已有许多报道[11,12,13,14],但由于制备方法较复杂,装载量比较低,使用受到了限制。而本实验报道的微囊制备工艺简单,且制备的HEP/CaCO3微囊对HEP的包封率到达80%以上,优于Luo等[15,16]报道的HEP微载体。

2.4 HEP/CaCO3微囊中HEP的体外释放

将在10mg/mL肝素质量浓度条件下制备的HEP/CaCO3微囊放到不同pH值的PBS溶液中进行体外缓释实验,释放时间-肝素释放量曲线如图4所示。由图4可知,pH=1时,HEP中肝素的释放效果最明显,随着pH值的增大,微囊中肝素的释放量逐渐减少。在3h内,3种pH值条件下PBS溶液中的肝素均基本释放完全,3h后曲线趋于平滑,释放趋缓。对比图4中不同pH条件下的肝素释放量曲线,在pH=1的PBS溶液中,载有肝素的微囊有明显的释放作用。由图4还可见,随着释放溶液中pH值的减小,释放量增加,释放介质pH值的减小对释放是有利的。

微囊药物在释放过程中,不同的释放介质对缓释性能有不同的影响效果。出现这种现象可能的原因是,CaCO3晶体在酸性介质中发生溶解,pH值越小,酸性越强,CaCO3晶体溶解越多,导致更多的HEP从微囊中释放出来。这与王朝阳等[8]的研究结果类似,他们发现微囊中布洛芬的释放具有pH值依赖性, pH=1.2时释放效果特别好,pH=7.4时装载后的布洛芬具有明显的缓释效果。HEP/CaCO3微囊这种对pH值的依赖性在药物缓释体系中具有潜在的应用前景。

3 结论

缓释性能 第3篇

人体各消化器官的p H值各不相同,胃(p H值1.0-3.0)、小肠(p H值6.5-7.0)、结肠(p H值7.0-8.0)变化,以及在肿瘤组织中(p H值6.5-7.2)。因此,可以设计p H敏感的药物组装体,通过检测周围环境的p H值,来实现药物的靶向释放[4],以达到降低副作用及药物毒性,提高疗效的作用。

盐酸二甲双胍是一种治疗糖尿病的药物,广泛应用于非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病的降糖药,口服后主要通过降低肝及外周组织对胰岛素的敏感度来降低血糖水平。

本文采用原位合成法,利用氰乙基三烷氧基氯硅烷作为修饰剂,在SBA-15的表面用嫁接了-COOH官能团。载入盐酸二甲双胍后,在药物组装体外包裹p H敏感聚合物壳聚糖,合成出一种新型介孔p H敏感材料的控释释放系统。该系统可以根据不同p H值环境,利用-COOH官能团与壳聚糖之间的相互作用,以达到药物的p H值敏感和肠道靶向释放。

1 实验材料和仪器设备

1.1 主要试剂

1.2 主要仪器设备

样品的扫描电镜在Hitachi S-4800扫描电子显微镜上进行(加速电压20~30 k V)。紫外用上海光谱仪器有限公司的752型紫外分光光度计。X-射线粉末衍射(XRD)数据在Siemens D5005型衍射仪上收集,管电压40 k V,管电流50 m A,Cu Kα辐射(λ=1.540598 nm),扫描速度1°/min。氮气吸附/脱附实验在液氮温度下进行,由Micromeritics ASAP2010M分析仪上测得。红外光谱在Nicolet Impact410 FT-IR光谱仪上测定,采用KBr压片(样品占1wt%),测试范围400~4000 cm-1,真空脱气至压力小于310-4 Torr。比表面积采用BET比表面积,孔分布利用BJH方法计算,孔容根据t-plot计算。高分辨透射电镜照片在日本电子公司的JEM-2010透射电子显微镜上进行(加速电压200 k V)。

2 实验部分

2.1 介孔分子筛的合成

SBA-15的合成:将4 g P123加入到30 g水和120 g 2 mol/L HCl混合溶液中,搅拌使其溶解。然后加入8.50 g TEOS搅拌5 min。混合液在35℃静置陈化20 h后,100℃晶化5d。将所得产物洗涤、过滤、室温干燥后550℃焙烧样品5 h除去表面活性剂。

-COOH修饰的SBA-15合成:将2 g P123加入到75 g 2 mol/L HCl中,搅拌使其溶解。然后加入4.50 g TEOS和CTES,35℃搅拌2 h,过滤后用乙醇洗涤3次。将所得产物过滤、室温干燥。将样品加入到50 wt%H2SO4中,在100℃加热24 h,然后产品过滤用去离子水洗涤至中性得到最终产品。

2.2 药物在分子筛中的组装

药物组装的基本过程如下:配置0.1 M的Met H的水溶液,取165 mg的SBA-15样品加入到10 m L的上述溶液中,在室温下搅拌2 h,搅拌过程中仪器要要密封以防止溶剂挥发,再通过室温下真空过滤和干燥来分离载药后的粉末样品。取1.0 m L的滤液适当的稀释后,取一定量进行紫外分光光度计测定,计算得出装载量。

2.3 甲壳素中提取可溶性壳聚糖

取0.5 g的甲壳素溶解在20 g 40%的Na OH溶液中剧烈搅拌10 min,混合物在80℃条件下保持24 h。最后把样品洗涤、过滤取上层清液稀释至50 m L待用。

2.4 p H敏感聚合物的包裹

p H敏感的药物释放系统的包覆Chit/COOH/SBA-15过程如下:取样品约0.18 g在3.0 MP压成直径约为10 mm,厚度约为0.5 mm的片剂。同时取0.32 g的壳聚糖溶解于水溶液中,室温下搅拌。取载药后的COOH/SBA-15的片剂采用蘸取-浸渍法包覆壳聚糖。再把Chit/COOH/SBA-15片剂置于室温下干燥,即得到包覆好的样品。

2.5 药物释放性能测试

药物释放过程中,取不同分子筛片剂样品206mg,室温37℃下浸泡于500 m L模拟人工胃液(p H=1.2的缓冲溶液)和模拟人工小肠液(p H=7.4的缓冲溶液)中,经一定时间间隔后吸附一定量(3 ml)释液,同时立即补充等量的模拟人工胃液或者模拟人工小肠液。吸取液用0.45μm的微孔滤膜过滤,适当稀释,在波长为233 nm紫外法测定药物的释放量。

释放液中所释放布洛芬精确量的计算是根据以下公式进行:

公式中Cc是在t时间时推倒后的浓度,Ct是在t时间时的测定浓度,V是加入释放液体的总体积,ν是吸取释放液的体积。

3 结果讨论

3.1 小角粉末XRD分析

图1-1分别为介孔分子筛修饰前后的小角粉末X射线衍射图。由图可以看出样品修饰前后,在2θ=2°处均出现明显的(100)晶面的衍射峰,与未修饰前比较,羧基修饰后的介孔分子筛在(100)晶面的衍射峰强度明显增强,说明经过羧基修饰后,仍然保持介孔相结构。羧基嫁接后的COOH/SBA-15的衍射峰较之SBA-15的衍射峰稍微低,这是由于羧基嫁接之后孔道塌陷造成的。

3.2 氮气吸附/脱附测试分析

图2 a为羧基修饰前后样品的氮气吸附-脱附等温曲线图,由图可见两种样品均为Ⅳ型等温曲线H1型滞后环。图2 b为样品的孔径分布图,由图b可以看出,未修饰的SBA-15平均孔径约为7.1 nm,羧基修饰后孔径下降至约为4.2 nm。

由表中的数据中可知SBA-15具有较大的比表面积(706 m2/g)和孔容(1.08 cm3/g),平均孔径为(7.1 nm)。羧基修饰后,材料的比表面积(534 m2/g)和孔容(0.53 cm3/g),孔径(4.2 nm),由此可知,加入修饰剂后孔径变小,相应的比表面积和孔容也随之降低,这可能是由于-COOH嫁接到分子筛中,占据了一部分孔道。这与XRD分析结果相一致。

图3为样品的红外光谱图。由图3 b可知羧基修饰后,波长在1648和3023 cm-1处有两个吸收峰,这分别是羧基集团中C=O的伸缩振动峰和修饰剂中烷基振动峰。说明羧基已经成功嫁接在SBA-15介孔分子筛上。从图3 c可见,波长在1078,1458,和1687 cm-1处有三个振动峰,分别是硅烷化残基C─H的伸缩振动峰,并在807和780 cm-1处出现Si─C的υ(C-O-C),δ(N-H)andυ(C=O)伸缩振动峰[11],说明壳聚糖已经包裹分子筛。

3.3 介孔分子筛的组装和释放

图4是组装不同浓度的Met H(2 h),其组装量随浓度的变化曲线,当浓度达到0.1 mol/L时,两种样品均达到最大组装量。SBA-15的最大载药量为25.32%,而羧基修饰的SBA-15的最大载药量可达52.3%。可见修饰后的SBA-15具有更大的载药量。这是由于修饰后的材料表面富含-COOH,这些基团可与药物分子中的-NH2产生氢键相互作用,增加了分子筛与药物分子之间的作用,即使在比表面积较小的情况下,仍然具有较大的载药量。

图5 a、b和c分别表示SBA-15、COOH/SBA-15和Chit/COOH/SBA-15载药后在p H=4.0以及p H=7.4中的缓释曲线。由图可见SBA-15与COOH/SBA-15在两种p H条件下都具有良好的释放曲线。由SBA-15释放曲线可见,在p H=4.0时盐酸二甲双胍2 h内有43 wt%的首释放,70 wt%经48 h释放完全,与SBA-15相比,盐酸二甲双胍在COOH/SBA-15的释放较慢,盐酸二甲双胍2 h内有29 wt%的首释放,55 wt%经48 h释放完全,COOH/SBA-15体系的释放率要略低于SBA-15,这是因为-COOH基与药物分子中的-NH2在p H=4.0的环境下产生作用力,SBA-15中的孪Si-OH与药物分子的作用力稍弱,因此纯SBA-15体系的释放量要比COOH/SBA-15药物释放体系的释放速度快。然而在p H=7.4的条件下,COOH/SBA-15的初释放率要快于SBA-15,这是由于在微碱性条件下COOH/SBA-15中的羧基与药物分子作用减弱,因此导致COOH/SBA-15的释放率较快。由氮气吸附数据可知,SBA-15的孔道大于COOH/SBA-15,而SBA-15的释放速度在7 h后快于COOH/SBA-15体系。因为COOH/SBA-15具有较小的孔道,介空孔道内部的药物分子较难释放出来,故此在7 h之后COOH/SBA-15的释放速率开始减慢。这表明一定时间之后,介孔分子筛的孔径成为决定药物分子释放的关键。

Chit/COOH/SBA-15系统在p H=7.4具有良好的释放曲线,而在p H=4.0时难以释放,主要原因在于壳聚糖分子中富含大量的-NH2基,这些基团与分子筛表面形成氢键堵塞孔道,因此释放率较低。根据Chit/COOH/SBA-15的释放曲线可见该体系在p H7.4时具有良好的释放性能,但是在p H 4.0时的释放量非常小。在p H 7.4的释放过程中,Chit/COOH/SBA-15体系在1 h释放45%的药物,在经过12 h释放了近50%。在p H 4.0的环境下包裹的分子筛的释放能力明显降低,其经过24 h只释放低于20%的盐酸二甲双胍。这是因为壳聚糖在这个体系起到了p H控制阀的作用。当在低p H环境中,壳聚糖与分子筛上的羧基氢键作用力较强阻塞孔道,因此药物释放量降低;反之当在高p H环境下,壳聚糖与分子筛上的羧基氢键作用力较弱,因此药物释放量升高。

4 结论

本试验主要合成了一个新型的p H敏感的药物靶向释放系统,这个释放系统采用壳聚糖包覆COOH/SBA-15片剂而形成,该系统药物释放在胃液中受到抑制,而尽量多的释放到小肠液中,因此可以针对小肠病变形成靶向释放的效果。从而能够极大地增加了药效,降低毒副作用,该系统将具有很好的应用前景。

参考文献

[1]Q S HUO,R LEON,P M.PETROFF,et al.Mesostructure De-sign with Gemini Surfactants-Supercage Formation in a3-Dimen-sional Hexagonal Array[J].Science.1995,268:1324~1327.

[2]G S ALLARD,J C GLYDE,C G GOLINER.Liquid-crystalline Phases as Templates for the Synthesis of Mesoporous Silica[J].Nature.1995,378:366~368.

[3]X S ZHAO,G Q LU,A K WHITTAKER,et al.Comprehensive Study of Surface Chemistry of MCM-41Using29Si CP/MAS NMR,FTIR,Pyridine-TPD and TGA[J].J.Phys.Chem.B,1997,101:6525~6531.

[4]P T TANEV,M CHIBWE,T J Pinnavaia.Titanium-containing Mesoporous Molecular Sieves for Catalytic Oxidation of Aromatic Compounds[J].Nature.1994,368:321~323.

[5]Q S.HUO,D L MARGOLESE,U CIESLA,et al.Generalized Synthesis of Periodic Surfactant/Inorganic Composite Materials[J].Nature.1994,368:317~321.

[6]Q S HUO,D L MARGOLESE,U CIESLA,et al.Organi-zation of Organic Molecules with Inorganic Molecular Species inNanocom-posite Biphase Arrays[J].Chem.Mater.1994,6:1176~1191.

[7]A CORMA.Inorganic Solid Acids and Their Use in Acid-cat-alyzed Hydrocarbon Reactions[J]..Chem.Rev.1995,95:559~614.

[8]K SUZUKI,K IKARI,H IMAI.Synthesis of Silica Nanoparticles Having a Well-ordered Mesostructure Using a Double Surfactant System[J]..J.Am.Chem.Soc.2004,126:462~463.

[9]P T TANEV,T J PINNAVAIA.A Neutral Templating Route to Mesoporous Molecular Sieves[J].Science.1995,267:865~867.

[10]A MONNIER,F SCHUTH,Q HUO,et al.Cooperative Formation of Inorganic-Organic Interfaces in the Synthesis of Silicate Mesostructures[J].Science.1993,261:1299~1303.

缓释性能 第4篇

但是,三氯生是疏水性抗菌剂且容易失活,在水凝胶基质中容易聚集,从而导致生物利用率降低[3]。因此,如何将疏水的三氯生均匀分散到亲水性水凝胶基质中,是三氯生在临床应用中面临的难题。目前的三氯生乳膏多是通过添加甘油、乙二醇等增溶剂增加其溶解性,仍难以解决持续释放三氯生以及提高其稳定性的目的。而且,乙二醇等添加剂会产生神经毒性[4]。

利用两亲性Pluronic F-88聚合物在水溶液中负载疏水的三氯生,然后再与环糊精相互作用制备原位包埋三氯生的超分子水凝胶。该水凝胶具备优异的生物相容性和触变性能[5],且对三氯生有缓释效果,并长时间保持三氯生的活性。

1.原料与试剂

Pluronic F-88(聚乙二醇—聚丙二醇—聚乙二醇,EO103-PO40-EO103):Sigma公司,纯度≥99% ;α- 环糊精(α-CD):日本TCI公司,纯度≥99% ;三氯生(二氯苯氧氯酚,TC):日本TCI公司,纯度≥98% ;其他试剂购自广州齐云生物科技有限公司,均为分析纯。

2.载三氯生水凝胶的制备及表征

2.1 制备方法

将2.0 g F-88溶解于30 m L水中,然后在冰浴条件下逐滴滴加20 m L含TC的丙酮溶液(1mg/m L)。待滴加完成后将冰浴撤掉,室温条件下搅拌4小时后于37 ?C继续水浴震荡24小时,得到澄清透明溶液。将此溶液室温条件下旋转蒸发至体积减少至30 m L,用0.45μm过滤头过滤,得到载TC的胶束(F-88/TC)。通过紫外—可见分光光度计测定样品在282 nm处的吸光度值 [6],从而计算胶束对TC的负载量为52.4 mg/g。

将所得F-88/TC胶束与一定浓度(10、12或14%)的α-CD溶液等体积混合,室温条件下静置过夜,即可得到负载TC的超分子水凝胶。

2.2 水凝胶物理性质表征

为表征凝胶样品的触变性,对其进行稳态剪切扫描和剪切跃迁扫描表征。将凝胶样品置于TAARES/RFS高级流变扩展系统,于50 mm平行板夹具和25°C条件下进行测试。测定样品剪切粘度时,设定剪切速率范围为10—0.01 s-1 ;测定样品的触变行为时,设定剪切速率在10 s-1和0.1 s-1条件下交替变化。

2.3 三氯生的体外释放测定

将100μL负载TC的超分子水凝胶加入800μL PBS(0.01 M, p H = 7.4)缓冲溶液中,置于37°C的水浴中进行体外释放实验。每隔一段时间,从上层清液中小心取出200μL释放液,然后将新鲜的200μL PBS缓冲溶液补加到烧杯中。取出的释放液用200转 / 分钟的转速离心分离,除去释放液中的悬浮物。TC的含量通过紫外—可见分光光度计测得,标准曲线R2 > 0.999。

2.4 抗菌实验

2.4.1 微生物生长曲线

用LB培养基将载抗菌剂的凝胶配制成TC浓度为50 ppm的悬浊液,并且配制空白对照样。在无菌室将大肠杆菌和金黄色葡萄球菌分别从斜面刮下,转接入已灭菌好的10 m L培养液中。37°C下恒温活化8 h,然后取出2.5 m L转接入含有50m L培养液的锥形瓶中,继续活化2h。用0.8wt.% 的生理盐水离心洗涤三次,并且稀释成一定浓度的菌样。将菌样加入装有30m L待测样品的锥形瓶中。在37°C下恒温培养,定时取样测量。利用紫外—可见分光光度计测量样品在600 nm处的吸光度值,从而得到细菌的菌量。

2.4.2 抑菌圈实验

称取牛肉膏0.5 g、蛋白胨1 g、Na Cl 0.5 g、琼脂2 g溶于100 m L蒸馏水中,加热融化,待溶液冷至室温时,用1.0 mol/L的Na OH溶液调p H至7.2,高压灭菌约30 min。待溶液冷却至约50°C,分别加入大肠杆菌种和金黄色葡萄球菌种,冷却形成固体培养基。利用打洞法注入水凝胶样品(水凝胶样品事先冰箱保存一个月),于37°C恒温下培养30 h,观察抑菌圈大小。

3.结果与讨论

Pluronic F-88是一类聚乙二醇—聚丙二醇—聚乙二醇两亲性嵌段聚合物,该类嵌段聚合物在水溶液中可自组装形成胶束,胶束的核可负载疏水药物TC,胶束的壳因为聚乙二醇链段的存在,可以与α-CD发生主客体作用形成水凝胶[5]。

该类超分子水凝胶属于物理凝胶,可被外加的机械作用力破坏,从而导致凝胶的网络结构遭到破坏,凝胶发生流动 ;而当外力撤去后,其结晶结构又可恢复到起始状态。该水凝胶的这种触变行为使其在医用敷料、可注射药物载体等领域有广阔的应用前景[7]。为研究α-CD浓度对超分子水凝胶触变性的影响,通过稳态剪切扫描和触变环扫描对不同组分的超分子水凝胶进行了表征。图1所示为凝胶样品的剪切粘度随剪切速率的变化规律。凝胶样品具有剪切变稀的性质,随着剪切速率的增加,其剪切粘度迅速减小。且随α-CD浓度的增加,凝胶样品的网络结构更加致密,剪切变稀特性增强。

图2所示为凝胶样品的触变性质表征,以含6.0% α-CD的水凝胶样品为例:在低剪切速率(0.1s-1)条件下,凝胶样品在测试开始阶段表现出剪切变稀的性质,10 s之后基本达到平衡 ;当剪切速率增加到10 s-1时,凝胶样品的剪切粘度瞬间降低至0.48 Pa·s左右且达到平衡,此时体系表现出良好的流动性 ;120 s后,当剪切速率再次恢复到小速率0.1 s-1时,凝胶样品的粘度又迅速恢复至90 Pa·s左右。该类凝胶体系表现出良好的触变性能,有望作为一类新型可注射药物载体得到广泛应用。

水凝胶作为药物载体,其重要优势之一在于对药物分子具有良好的控制释放和持续释放的效果[8]。图3所示为含不同α-CD浓度的超分子水凝胶对TC的体外释放行为。可以看出,一系列不同配比的凝胶体系对TC均有良好的控释效果,所有样品均没有出现明显的暴释现象,且释放过程可持续14天以上。随着体系中α-CD浓度的增加,超分子水凝胶的强度增大,其三维网络结构更加致密,因而对TC的释放更加缓慢。因此,可以通过调节体系中α-CD浓度达到合理缓释药物的目的。

图4所示为不同样品条件下大肠杆菌和金黄葡萄球菌的生长曲线。对于未负载药物的凝胶材料,大肠杆菌和金黄葡萄球菌均持续了7 h的对数期后进入稳定期,与空白对照组无显著性差异。对于负载TC的凝胶样品,其抑菌效果显著,大肠杆菌和金黄葡萄球菌在用药8小时候均趋向于零,与纯的TC无明显差异。在4—6小时期间,负载TC的凝胶样品比纯TC的抑菌效果超差,可能是因为TC从凝胶基质中释放出来需要一定的时间所导致。

图5所示为载TC的凝胶样品对大肠杆菌和金黄葡萄球菌的抑菌圈实验结果。结果显示,保存时间一个月的凝胶样品对两种微生物均有良好的抑菌效果,抑菌圈明显。同时,凝胶材料对金黄葡萄球菌的抑菌效果要好于大肠杆菌。因此,该抗菌水凝胶可长时间保持TC的生物活性,在皮肤外用治疗方面具有较好的应用前景。

4.结论

以Pluronic F-88为疏水的TC的稳定剂,以及利用F-88与α-CD的相互作用,制备出一类新型的负载TC的水凝胶材料。凝胶材料有良好的剪切变稀的性质和触变性能,可作为可注射药物载体和凝胶敷料进行应用。负载TC的凝胶样品体现出良好的抗菌性能,对大肠杆菌和金黄葡萄球菌均有良好的抑菌效果。

摘要：目的:本论文制备了一种可负载、缓释疏水的三氯生且可长时间保持其生物活性的水凝胶材料。方法:利用两亲性Pluronic F-88的疏水作用负载三氯生,再利用α-环糊精与F-88的相互作用形成水凝胶。表征水凝胶的物理性质,并考察三氯生的体外释放行为和生物活性。结果:该水凝胶对三氯生有良好的负载和缓释效果,且可长时间保持三氯生的生物活性。结论:该凝胶材料有良好的剪切变稀的性质和触变性能,可作为可注射药物载体和凝胶敷料进行应用。

缓释性能 第5篇

随着我国地铁、隧道、高速公路、桥梁、码头等大型基础设施的兴建, 对聚羧酸系高效减水剂的需求持续增大[1]。聚羧酸系减水剂是一类分子中含有羧基接枝共聚物的表面活性剂, 独特的分子结构使其具有许多独特的优点, 如低掺量、高减水率、对混凝土的干缩影响较小等[2]。通过对分子结构的设计与优化, 可以合成出高性能的聚羧酸减水剂[3,4,5]。

但在实际应用过程中, 使用聚羧酸系减水剂还存在许多问题, 比如与某些水泥的适应性非常差, 表现为混凝土的坍落度损失很快。尤其在夏天高温环境下, 混凝土流动度损失很快, 严重影响了混凝土的应用。这就迫切需要开发具有较强坍落度保持能力的聚羧酸系减水剂, 这类减水剂既可以单独使用, 也可以与通用型聚羧酸外加剂复配使用, 解决现有聚羧酸外加剂保坍性差的技术难题。

本文研究开发了一种缓释型聚羧酸高性能减水剂 (HSR) , 与目前的聚羧酸盐高效减水剂相比具有更优异的保坍性能, 尤其在夏季高温环境下对中等坍落度混凝土具有优异的坍落度保持性能。

1 缓释型聚羧酸减水剂的设计思路与试验

1.1 机理分析及分子结构设计

聚羧酸系减水剂分子结构呈梳型, 主链上带有多个活性基团 (羧基、磺酸基) , 极性较强, 主要提高静电斥力和吸附性能;侧链带有亲水性的聚醚链段, 并且链较长, 提供空间位阻效应和分散性能。聚合物在水泥中的吸附行为对减水剂的减水率和保坍性有重要影响[6]。早期水泥水化时吸附快, 吸附量大, 则减水率高;早期吸附量小, 则减水率低, 初始分散性能差[7]。

研究表明, 当减水剂与水泥颗粒吸附后, 由于水泥水化作用, 生成的水化物将减水剂“包裹”, 从而失去分散作用[8];溶液中残存的减水剂逐渐减少, 其减水作用随时间延长而降低, 是造成混凝土坍落度损失的主要原因。

本文根据混凝土坍落度损失原理和分子结构设计理论, 通过控制外加剂与水泥的吸附速率, 设计和开发了一种缓释型聚羧酸减水剂 (HSR) 。采用不饱和聚醚多元醇作为活性功能大单体, 并选择带有相应聚羧酸基团的不饱和小单体与自制的带有酰胺键、酯键的功能单体 (C-1、C-2) , 通过自由基共聚反应合成缓释型聚羧酸减水剂。其中, 自制功能单体C-1本身不具有吸附性能, 但能在0~1 h内快速释放活性结合位点, 增强对水泥的吸附作用, 起到坍落度保持作用;功能单体C-2本身也不具有吸附性能, 但能在1~2 h内缓慢释放活性结合位点, 从而长时间地保持混凝土和易性。

1.2 聚羧酸减水剂的合成

向配备有温度计、搅拌器、滴加装置、氮气导入管和回流冷凝器的反应器中加入聚醚和去离子水。在搅拌下对反应器内部进行氮气置换。升温至一定温度, 分别滴加单体水溶液、链转移剂和引发剂, 并控制滴加时间。滴加完后, 保温1 h从而完成聚合反应。降温, 加入一定浓度氢氧化钠溶液中和至p H值为5~7, 得浅黄色透明液体, 即为缓释型聚羧酸减水剂HSR。

1.3 性能测试与评价方法

1.3.1 试验用聚羧酸减水剂

本研究合成的缓释型聚羧酸减水剂HSR, 固含量45%;国外某缓释型PC-1, 固含量50%;国外某缓释型PC-2, 固含量20%;通用型聚羧酸减水剂 (自制) , 固含量20%。

1.3.2 试验方法

(1) 水泥净浆流动度测试

水泥300 g, 水87 ml及所需减水剂。采用水泥净浆搅拌机搅拌后, 测试不同减水剂掺量下的水泥净浆流动性。

(2) 新拌混凝土性能试验

参照GB 80762008《混凝土外加剂》进行坍落度及坍落度损失测试。混凝土配合比为:m (水泥) ∶m (石子) ∶m (砂) ∶m (水) ∶m (外加剂) =360∶960∶786∶165∶3.6。

(3) 高温环境下新拌混凝土性能试验

恒温30℃下, 测试中等混凝土的坍落度损失。混凝土配合比为:m (水泥) ∶m (石子) ∶m (砂) ∶m (外加剂) =360∶960∶786∶3.6, 通过控制用水量, 控制初始坍落度在 (170±10) mm。

(4) 吸附性能测试

将减水剂溶液与水泥混合, 在水泥净浆搅拌机中搅拌均匀, 用离心机分离后, 将水泥浆溶液过滤即得吸附样品, 依次操作, 取30、60、90、120 min后的吸附样品。用总有机碳分析仪 (Liqui TOC) 测试吸附样品的浓度, 即可测得不同时间聚羧酸减水剂与水泥的吸附量。

2 试验结果及讨论

2.1 不同聚羧酸减水剂对水泥净浆流动度的影响 (见表1)

注:试验温度为20℃。

由表1可见, 掺自制减水剂HSR的初始净浆流动度较小, 但在0~1 h内逐渐增大, 2 h净浆流动度超过1 h净浆流动度。即使在较低的掺量下, 流动度保持性良好, 有效抑制了流动度损失, 并且效果优于国外同类产品。

2.2 不同聚羧酸减水剂对新拌混凝土性能的影响 (见表2)

注:试验温度为20℃。

由表2可见, 混凝土坍落度的变化与水泥净浆流动度基本一致。自制的HSR减水剂减水率略低, 新拌混凝土1 h坍落度增大, 2 h坍落度比1 h的低, 但仍大于初始坍落度, 具有优异的坍落度保持能力, 与国外产品性能相当。掺减水剂的混凝土凝结时间与空白混凝土接近, 不影响混凝土的凝结时间。

2.3 高温环境下混凝土试验

试验考察了不同缓释型聚羧酸减水剂对中等坍落度混凝土在高温 (30℃) 下保坍性能的影响。通过调整减水剂掺量和用水量, 控制初始坍落度在 (170±10) mm, 测试1 h和2 h后的坍落度损失情况。试验结果见表3所示。

注:试验温度为30℃。

由表3可见, 在相同掺量下, 掺HSR减水剂混凝土在1 h的保坍性能最好, 且2 h坍落度损失较小, 产品性能与国外同类产品相当。

2.4 与通用型聚羧酸减水剂的复配

将自制的缓释型减水剂HSR与通用型聚羧酸减水剂按不同的比例复配, 考察复配减水剂对水泥净浆流动度的影响, 试验结果见表4。

由表4可见, 当单独掺通用型聚羧酸减水剂时, 净浆流动度随时间的延长损失较大;当用HSR减水剂复配后, 初始流动度有所下降, 但随时间延长净浆流动度损失减小, 当复配30%~50%的HSR时, 净浆1 h流动度无损失, 2 h流动度损失较小。说明HSR减水剂的保坍性能良好。

2.5 减水剂的结构表征

聚羧酸减水剂的分子结构呈梳型, 主链上带有多个活性基团 (羧基、磺酸基) , 侧链带有亲水性的聚乙二醇。自制的特殊单体 (C-1、C-2) 是带有酰胺键、酯键的单体, 通过聚合反应将官能团接枝到分子结构中。借助红外光谱 (Nicolet) 对官能团进行表征及确认。图1和图2分别为缓释型聚羧酸减水剂HSR和PC-1的红外图谱。

图1和图2红外图谱显示, 醚键在1104 cm-1处有明显的伸缩振动吸收峰, 在2876、1456、1352 cm-1处是CH、CH2的吸收峰, 羟基在3440 cm-1处有明显的特征吸收峰, 1640 cm-1处是酰胺键的特征吸收峰, 在1725 cm-1处是酯键的特征吸收峰, 说明自制的单体 (C-1、C-2) 已经接枝到聚羧酸分子结构中。自制的减水剂HSR与国外产品PC-1比较, 酰胺键和酯键的接枝密度不同, 因此, 酰胺键和酯键的吸收峰强度有所不同。

2.6 减水剂的吸附特性研究

图3为不同缓释型聚羧酸减水剂随时间的吸附曲线, 减水剂折固掺量均为0.2%。

由图3可见, HSR在0~0.5 h内的吸附量最低, 但在0.5~2.0 h内吸附量随时间延长而增加显著;而PC-2在0.5 h时吸附量最大, 随时间延长后增加缓慢;在2 h后3种减水剂的吸附量基本达到最大值, 随时间延长吸附量基本不变。

通过控制聚合物与水泥颗粒的吸附速率, 在初始时的吸附速率慢, 吸附量小;随时间的延长, 聚合物能在0.5~2.0 h内释放大量的活性结合位点, 增强对水泥的吸附作用, 起到坍落度保持作用。

3 结语

(1) 采用自制单体 (C-1、C-2) 与不饱和聚醚单体设计开发了一种超长缓释型聚羧酸减水剂。通过控制聚合物与水泥颗粒的吸附速率, 使水化初始时吸附速率慢, 吸附量小, 随时间的延长吸附量增加, 起到缓释保坍作用。

(2) 新拌混凝土中, 掺缓释型聚羧酸减水剂HSR的初始坍落度为195 mm, 2 h坍落度为200 mm, 坍落度保持性良好, 保坍性能与国外同类产品相当。

(3) 在中等坍落度混凝土中, 掺缓释型聚羧酸减水剂HSR的初始坍落度为160 mm, 1 h坍落度为215 mm, 2 h坍落度为205 mm, 经时坍落度增加显著, 保坍性能超过国外同类产品。

(4) 缓释型聚羧酸减水剂HSR可以单独使用, 也可以与通用型聚羧酸外加剂复配使用, 不影响混凝土的凝结时间, 符合预拌混凝土的使用要求。

摘要：研究开发了一种缓释型聚羧酸高性能减水剂HSR, 能够有效减小新拌混凝土坍落度损失。通过试验表明, 合成的缓释型聚羧酸减水剂在02 h内具有优异的保坍性能, 即使在夏季高温环境下对中等坍落度混凝土也具有良好的坍落度保持性能。该减水剂可以单独使用, 也可以与通用型聚羧酸减水剂复配使用。当30%50%的HSR与通用型减水剂复配使用时, 水泥净浆1 h流动度无损失, 2 h流动度损失较小。说明该减水剂的保坍性能良好。

关键词：聚羧酸减水剂,缓释,坍落度

参考文献

[1]王子明.聚羧酸系高性能减水剂—制备、性能与应用[M].北京:中国建筑工业出版社, 2009.

[2]Collepardi M, Valente M.Recent development in superplasticizers[C]//8th CANMET/ACI International Conference on Superplasticizers and Other Chemical Admixtures in Concrete.American Concrete Institute, 2006, 239:1-14.

[3]Schober I, Flatt R J.Optimizing polycaboxylate polymers[C]//8th CANMET/ACI International Conference on Superplasticizers and Other Chemical Admixtures in Concrete.American Concrete Institute, 2006, 239:169-184.

[4]Yamada K.A summary of important characteristics of cement and superplasticizer[C]//9th CANMET/ACI International Conference on Superplasticizers and Other Chemical Admixtures in Concrete.American Concrete Institute, 2009, 262:85-95.

[5]Honda Susumu, Hara Tadasi.Dispersant composition for cement having excellent property in inhibition of slump-sloss:US, 5432212[P].1995-07-11.

[6]刘勇.聚丙烯酸高效减水剂构效关系及吸附-分散作用[D].武汉:武汉理工大学, 2008.

[7]赵婷婷, 王玲, 窦琳, 等.聚羧酸盐减水剂与水泥的吸附性能研究[J].新型建筑材料, 2011, 38 (1) :57-59.

缓释性能 第6篇

人们发现天然或合成的带有弱电性的大分子也可以作为聚电解质来制备微胶囊,例如采用生物相容性多糖或其衍生物[9,10,11]、聚赖氨酸[12]和纳米碳管[13,14]等作为囊壁材料,还可以在囊壁材料中包埋纳米粒子或其他智能材料,以赋予其特异性功能。其中壳聚糖是又称脱乙酰甲壳素,是由自然界广泛存在的几丁质经过脱乙酰作用得到的,在醋酸溶液中氨基质子化后带有正电荷,由于其具有生物相容性、可降解性和成膜性,在生物医药领域已经得到了广泛的应用[15,16]。本论文采用壳聚糖作为带有正电荷聚电解质,葡聚糖硫酸盐作为带有负电荷的聚电解质,二氧化硅纳米粒子为模板,将两种具有生物相容性的多糖类聚电解质层层组装在模板表面,溶解掉二氧化硅后即得到壳聚糖/葡聚糖硫酸盐微胶囊,并负载罗丹明B进行缓释实验研究。

1 实验

1. 1 试剂

壳聚糖(Mm = 60000 ~ 120000,含量≥99. 5% ,乙酰化率75% ~ 85% ,Sigma - Aldrich; 葡聚糖硫酸盐( Mm = 65000 ),SIGMA - ALDRICH公司; 醋酸( 含量≥98% ),上海化学试剂有限公司; 氯化钠(含量≥99. 9% ),国药集团有限公司公司; 罗丹明B(含量≥99. 0% ),国药集团有限公司; 正硅酸乙酯(含量≥98. 0% ),J&KCHEMICAL公司; 氨水( 含量: 25. 0% ~28. 0% ),国药集团有限公司; 所用水均为超纯水,电阻率18 MΩ 以上。

1. 2 二氧化硅微球的制备

本实验采用改进的Stbe方法制备二氧化硅微球,即将正硅酸乙酯(TEOS) 加入乙醇溶液中并与氨水混合,通过水解-缩合反应来制备单分散的二氧化硅微球。首先称取一定量的TEOS和氨水与无水乙醇混合均匀,然后将TEOS用无水乙醇定容于100 m L的容量瓶里; 氨水用无水乙醇和一定量的水定容于100 m L的容量瓶中,备用。在温度30 ℃ 下,将两种溶液迅速混合,搅拌反应3 h。反应结束后,用去离子水离心洗3 次,60 ℃ 烘干待用。

1. 3 微胶囊的制备

首先壳聚糖溶解在1wt% 的醋酸溶液中,然后与葡聚糖硫酸盐均配成2 mg/L的水溶液(含Na Cl浓度为0. 5 mol/L); 氢氟酸稀释至p H值为2,用来除去二氧化硅模板粒子。取一定量的二氧化硅模板粒子,加入聚电解质壳聚糖盐溶液中,常温下振荡30 min后用去离子水离心洗涤3 次,再加入葡聚糖硫酸盐溶液,常温振荡30 min后离心洗涤3 次,用同样的方法各组装6 层,将得到的复合物与p H值为2 的氢氟酸溶液混合,在常温下搅拌直到模板粒子溶解,得到聚电解质微胶囊。

1. 4 微胶囊对罗丹明的缓释实验

首先以去离子水为空白在554 nm处测定吸光度,绘制出罗丹明B的标准曲线得到线性回归方程。将罗丹明配置成0. 3 mg / L的水溶液100 m L,与一定量的胶囊相混合,用0. 1 M的HCl调节溶液的p H小于3,将混合物放在恒温振荡器中振荡24 h后离心,将包封有罗丹明B的微胶囊溶液置于透析袋中,放入20 m L p H = 7. 4 的PBS缓冲溶液中,在25 ℃ 恒温振荡,并间隔固定时间后取样离心后测定上清液吸光度,根据线性回归方程计算溶液中罗丹明B浓度,绘制缓释曲线。

1. 5 仪器表征

电子透射显微镜( TEM,JEOL,JEM - 100CX) 和日本(Hitachi)公司冷场发射扫描电子显微镜(FESEM: S - 4800)用于模板粒子和微胶囊形貌研究; 组装聚电解质的模板粒子表面电位采用电位仪(Malvern Zetasizer 3000HS) 检测; 采用Uv- 2102 型紫外- 可见分光光度计测定罗丹明的吸光度。

2 结果与讨论

2. 1 二氧化硅粒子的制备

本试验采用正硅酸乙酯水解缩合的方法来制备二氧化硅粒子,首先正硅酸乙酯水解形成羟基化物和醇; 其次,硅酸之间或硅酸与正硅酸乙酯之间发生缩合反应。水、氨水的浓度和反应温度会对生成的二氧化硅粒子粒径大小产生影响[17,18]。通过对这些影响因素的调控,可以获得不同粒径的Si O2。本实验条件下所得到的Si O2模板粒子粒径为300 nm左右,其透射电镜图如图1 所示,从图1 中可以看出,制备得到的微球表面光滑,并具有高度的单分散性。

2. 2 CHI和DXS的层层自组装及微胶囊的表征

本实验以制备好的二氧化硅微球为模板,采用层层自组装技术(Layer - by - Layer,LBL) 将带有相反电荷的聚电解质CHI和DXS交替组装在微球表面。从图2 的Zeta电位数据可知,二氧化硅粒子表面电位为- 24 m V,由于静电引力作用,带负电荷的二氧化硅球表面吸附一层带正电荷的聚阳离子聚电解质CHI,其表面 ζ 电位可以达到+ 12 m V; 再吸附带负电的聚阴离子电解质DXS,ζ 电位达到- 21 m V。交替吸附阴阳离子聚电解质,ζ 电位呈现出负正的周期性变化,特别是在每组装一个双层后负电性都大于正电性,说明DXS的负电性要强于CHI的正电性。交替变化的电性证明了两种多糖聚电解质成功的实现了在模板表面的交替组装。

在组装6 个双层聚电解质后得的复合物与HF溶液(p H = 2)相混合搅拌一段时间后,溶液由白色逐渐变得透明,当溶液的颜色不再变化,说明模板粒子已经溶解,得到了中空的微胶囊。图3 为组装聚电解质后的复合微球和溶解模板后的微胶囊TEM照片,从图3 上可知组装聚电解质后二氧化硅表面粗糙,厚度大约5 ~ 10 nm,除去模板后的微胶囊仍然保持完整和球型形貌,直径在350 nm左右。

2. 3 微胶囊的缓释研究

由于形成聚电解质微胶囊的囊壁具有渗透性,因此可以实现包封材料的可控释放[19],本实验采用罗丹明B作为缓释物质,用紫外分光光度计对缓释物质进行检测,通过测得缓释残液中罗丹明的吸光度来计算缓释量。首先绘制罗丹明的标准曲线,然后根据罗丹明的标准曲线得到的线性回归方程计算出缓释量(% )。罗丹明标准曲线为y = 0. 2447x + 0. 0027(x为罗丹明的浓度(μg/m L),y为吸光度,R2= 0. 9994) 。对包封罗丹明的微胶囊进行缓释研究,实验结果表明微胶囊包封后释放速率明显降低,见图4。在开始的10 h内释放速率较快达到23% ,20 h后释放率达到50% ,释放达到90% 以上至少需要50 h,说明(CHI/PRM)6微胶囊具有明显的缓释效果。

3 结论

缓释性能 第7篇

近年来,无机层状材料水滑石作为传输载体的应用越来越受到人们的广泛关注。利用插层组装的方法,将药物活性分子以其阴离子形式插入到LDH层间,通过控制层间阴离子的交换过程可达到缓慢释放药物的目的[4]。根据药物释放区域的生物微环境,选择合适的生物高分子材料对药物插层的超分子结构进行包覆,能得到可精确控制的药物缓控释传输体系。因此,药物分子插层LDH组装超分子结构复合材料的研究已成为热点课题之一[5,6,7,8]。

丙戊酸钠(Sodium valproate, SV)又名二丙基乙酸钠,为广谱抗癫痫药。丙戊酸钠口服吸收快且完全,普通制剂每日需服药2～3次,并且对胃肠道产生副作用。国外研制并上市了日服1次24h有效的缓释制剂,它具有服药次数少、血药浓度相对稳定、毒副作用减少或减轻、疗效更好等特点[9]。

本实验以Mg/Al-NO3-LDH为主体,丙戊酸钠为客体,分别采用共沉淀法和离子交换法插层组装超分子结构SV-LDH,研究了这种新型药物-LDH复合材料的组成、超分子结构、热稳定性以及在模拟胃液和肠液中的缓释性能,结果表明,丙戊酸钠插层水滑石的释放速度降低,具有缓释作用,说明药物/无机复合材料能够用作药物分子的容器和传输载体。

1 实验

1.1 仪器与试剂

PHS-3C型pH计,上海康仪仪器有限公司;UV-2102 PC型紫外可见分光光度计,上海尤尼柯仪器有限公司;XRD-7000 X射线衍射仪,日本岛津,Cu靶(Cu Kα),电压40kV,电流40mA,石墨单色器,扫描速度0.5(°)/s,角度范围2θ=5～80°,用于表征样品晶体结构;FTIR-8900型红外光谱仪,日本岛津,用于定性分析样品组成和结构;WCT-2微机差热天平,北京光学仪器厂,气氛为空气,升温速率10℃/min,范围50～800℃,用于测定样品热稳定性。

硝酸镁、硝酸铝、氢氧化钠、无水碳酸钠、氯化钠,试剂均为分析纯;丙戊酸钠,市售。

1.2 丙戊酸钠插层LDH的制备

(1)共沉淀法

室温下将2g丙戊酸钠溶解于100mL去离子水中,N2保护下搅拌,滴加一定浓度的NaOH溶液,调节溶液pH,然后加入到烧瓶中于90℃强烈搅拌,向其中缓慢滴加不同物质的量比的Mg2+-Al3+混合水溶液,同时通过滴加NaOH溶液调控反应体系pH=12。当Mg2+-Al3+混合水溶液滴加完毕后反应3h,冷却至室温,抽滤,用去离子水洗至滤液呈中性,将沉淀在70℃真空干燥24h,得到产物SV-LDH。

(2)离子交换法

称取2g Mg/Al-NO3-LDH,加入60mL水,用NaOH调节至pH>11,置于烧瓶中搅拌;再取1g丙戊酸钠,加水50mL,置于滴定管中,然后滴入烧瓶中并保持反应体系pH=11～12,整个过程中N2保护,水浴90℃。当丙戊酸钠溶液滴加完毕后反应4h,冷却至室温,抽滤,去离子水洗至滤液呈中性,将沉淀在70℃真空干燥24h,得到产物SV-LDH。

1.3 丙戊酸钠释放度的测定

称取0.1g SV-LDH,分别投入100mL磷酸缓冲溶液模拟胃液(pH=5.0)和模拟肠液(pH=7.43)中,于(37±1)℃以100r/min的速度搅拌,释放120min,每隔一段时间从中吸取2mL溶液,测定SV的含量,同时补充相同体积的磷酸盐缓冲溶液。 SV的含量参照《中华人民共和国药典》2005版二步电位滴定法测定,根据测定的SV含量计算出不同时间的缓释度。

参比实验:称取0.82g NO3-LDH及0.10g SV(n(NO3-LDH)∶n(SV)=1∶1),于研钵中混合并研磨均匀,采用上述方法测定SV在不同pH值体系下的缓释度。

2 结果与讨论

2.1 XRD分析

图1为NO3-LDH、离子交换法和共沉淀法制备的丙戊酸钠插层LDH的XRD谱图。

图1(a)中存在相对衍射强度较大的(003)、(006)、(009)和(110)晶面的特征衍射峰,未发现其它衍射峰,基线低且平稳,衍射峰呈窄尖峰型,表明制备的LDH晶相单一,晶体结构一致,晶面生长的有序程度较高,结晶度较好,层间距为0.75nm。图1(b)、(c)中丙戊酸钠插层LDH的(003)特征衍射峰均向小角度移动,层间距增大为1.11nm,并且特征衍射峰都尖锐,晶型良好。相比而言,共沉淀法制备的丙戊酸钠插层LDH的特征衍射峰更尖锐,晶型更好。由于图1(b)、(c)中(003)晶面特征衍射峰均向小角度移动,且衍射峰强度大,说明丙戊酸钠进入了LDH层间,保持层板结构。

2.2 不同pH值条件下共沉淀法制备丙戊酸钠插层LDH

图2为不同pH值条件下共沉淀法制备的丙戊酸钠插层LDH的XRD谱图。图2中仅出现相对衍射强度较大的(003)、(006)、(009)和(110)面的特征衍射峰,未发现其它衍射峰,基线低且平稳,衍射峰呈窄尖峰型,表明制备的丙戊酸钠插层LDH晶相单一,晶体结构一致,晶面生长的有序程度较高,结晶度较好,层间距为1.11nm。pH=12时所得丙戊酸钠插层LDH样品的结晶度最好。

2.3 FT-IR表征

图3为LDH、离子交换法和共沉淀法合成样品的FT-IR谱图。LDH的曲线中,3454cm-1处为物理吸附水或结晶水的O-H振动峰和M-OH的伸缩振动峰,1631cm-1为水的弯曲振动吸收峰,1396cm-1、610cm-1处出现了NO3-的特征振动峰,说明LDH层间存在NO3-。低于1000cm-1的吸收峰为LDH 的O-M-O键相关振动峰。离子交换1h的曲线与LDH的曲线基本相同;共沉淀和离子交换4h的曲线在2915cm-1、2875cm-1处出现较弱-CH3的C-H反对称和对称伸缩振动峰;1650cm-1、1615cm-1处为-COO-的反对称和对称伸缩振动峰,即丙戊酸钠特征官能团吸收峰,表明丙戊酸钠进入LDH层间,同时也反映出-COO-基团特征的振动吸收峰发生红移,说明在层间阴离子和层板之间存在静电吸引以及C=O与层板羟基之间的氢键相互作用。解析FT-IR谱图可知,随着反应时间延长,NO3-的特征振动吸收峰逐渐消失,丙戊酸钠各基团的特征振动峰逐渐出现且增强;而离子交换法在较短的反应时间内无法获得丙戊酸钠插层LDH。

2.4 热稳定性

图4和图5分别为LDH和丙戊酸钠插层LDH的TG和DTA曲线。丙戊酸钠插层LDH的热分解分为3个阶段:第一阶段为80～405℃,吸热峰为吸附水和层间水的脱除,失重率达7.0%;第二阶段为405～450℃,出现了非常明显的放热峰,这主要是丙戊酸钠在空气中氧化分解为碎片离子,失重率达23.1%;第三阶段为450～800℃,层板主体结构被破坏, 失重率达2.5%。表1为丙戊酸钠插层LDH的热分解数据。

由LDH和丙戊酸钠插层LDH的差热分析结果可知,丙戊酸钠插层LDH的分解温度高于450℃,而丙戊酸钠的分解温度在275～350℃之间,说明插入层间的阴离子-COO-极性基团与层板相互作用致使其热稳定性明显增强,丙戊酸钠分子已进入LDH层间。

2.5 插层组装机理

文献[10]认为,在有机分子插层LDH自组装过程中,与LDH层板亲和力较强的阴离子Xn-可将与LDHs层板亲和力较弱的阴离子Am-交换出层间,形成新的Xo-插层LDHs化合物,同时将Am-释放到外部介质,形成插层结构。即插层组装过程主要与层板离子的选择性和层板间客体阴离子交换能力有关。

但XRD和红外分析表明,采用离子交换法,插层产物物相表征不明显,客体离子含量低(10.3%);而采用共沉淀法,物相表征明显,客体离子含量高(16.8%)。实验结果与插层机理相悖。

图6为不同pH值条件下Mg/Al-LDH的XRD图谱,可见当pH7时LDH并不具有晶型结构。采用共沉淀法制备有机分子插层LDH过程中, LDH物相需经历pH值变化较宽的过程,而离子交换法却没有此过程。此过程可能是影响有机客体离子含量的主要原因,故LDH物相在XRD和红外分析中会产生差异。

综合实验结果,笔者认为在LDH形成层板的过程中可能存在中间形态溶胶-凝胶态。研究表明,多聚铝离子随着pH值的增大而增加,且在一定pH值条件下具有溶胶-凝胶形态,并且Lopez等[11] 也通过经历溶胶-凝胶过程制备出具有层状结构的LDH。如果LDH存在溶胶-凝胶态,则更易于客体离子的包埋和交换,随着反应条件的变化,溶胶-凝胶逐步转变为层板结构,完成插层自组装过程,因此可有效地将客体离子引入层间。

2.6 丙戊酸钠插层LDH的缓释度

图7(a)、(b)分别为丙戊酸钠与LDH物理混合在模拟胃液(pH=5.0)和模拟肠液(pH=7.43)中的释放率曲线。由图7(a)、(b)可以看出,丙戊酸钠与LDH物理混合,丙戊酸钠不能控制释放,不具有缓释作用,8min时即释放完全。图7(c)、(d)为丙戊酸钠插层LDH在模拟胃液(pH=5.0)和模拟肠液(pH=7.43)中的释放率曲线。与物理混合相比,丙戊酸钠插层LDH可控制释放,具有明显的缓释作用,40min时释放率分别为77.4%和63.8%,约110min时才释放完全(分别为82.0%和70.3%),表明药物/无机复合材料能够用作有效的药物传输系统。丙戊酸钠插层LDH在pH=7.43的磷酸盐缓冲溶液中具有较强的缓释性能,可能是由插层阴离子与缓冲液中磷酸根离子之间的交换作用引起的[12]。在开始阶段,离子交换速度较快(可能是由于SV插层NO3-LDH层片边缘弱结合及少量吸附的SV阴离子的释放[13]),随着离子交换的进行,速度逐步加快,达到最大值后为层间客体SV阴离子持续缓释过程[14],其后离子交换速度达到动力学平衡[15]。丙戊酸钠插层LDH在pH=5.0的磷酸二氢钠缓冲液中释放率相对较大,可能是因为LDH在弱酸性条件下主体层板缓慢分解,增加了丙戊酸钠的释放度。

3 结论

(1)以共沉淀法和离子交换法制备了丙戊酸钠插层LDH复合材料。XRD分析表明,衍射峰向小角度发生偏移,峰变宽,且共沉淀法制备的丙戊酸钠插层峰更尖锐,结晶度更好;FT-IR谱图显示出现了丙戊酸钠特征官能团(-COO-)吸收峰,说明丙戊酸钠已插入LDH层间。热分析结果表明,丙戊酸钠进入LDH层间,其热稳定性提高近100℃。

(2)通过XRD、FT-IR、TG和DTA分析表明,丙戊酸钠插层LDH并不是有机阴离子与LDH的简单复合,而是一类主客体之间以静电力和氢键、主体层板内元素间以共价键、客体之间以分子间作用力发生相互作用的超分子化合物。

(3)共沉淀法制备的丙戊酸钠插层LDH复合材料,丙戊酸钠的插入量达到16.75%。丙戊酸钠-LDH在磷酸盐缓冲溶液中具有良好的缓释性能,表明以LDHs为基质的缓控释材料在医药用载体领域具有良好的应用前景。

摘要：以共沉淀法与离子交换法制备丙戊酸钠插层Mg/Al-NO3-LDH,结合XRD、FT-IR、TG-DTA分析表明,丙戊酸钠进入LDH层间与层板相互作用形成超分子结构,使丙戊酸钠的热稳定性提高近100℃。提出了以共沉淀法制备丙戊酸钠插层Mg/Al-NO3-LDH,在LDH形成层板结构的过程中,形成中间态——溶胶-凝胶态,与离子交换法相比更易于客体进入层间。缓释实验表明,共沉淀法制备的产物具有良好的缓释性。