抗肿瘤药物研发趋势分析心得

抗肿瘤药物研发趋势分析心得（精选5篇）

抗肿瘤药物研发趋势分析心得 第1篇

国家食品药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物研发趋势分析

发布日期：20120716 栏目：化药综合评价

标题：抗肿瘤药物研发趋势分析 作者：陈晓媛 张虹 高晨燕 杨志敏 部门：化药临床一部 1 前言

癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治疗手段发现。

在过去的10年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12月31日期间，国家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。主要趋势分析：

2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点

因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical trial网登记的临床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010年进入临床试验的化合物大约是2005年的2.5倍[1]。SFDA受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。

导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展，新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过

壹 国家食品药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物研发趋势分析

去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。以美国市场统计，2000年销售榜排名前十位的药物中只有2个年利润超过10亿美元，到2010年，排名前10位的都超过了10个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物，如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最[3]。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在2011年相较于往年甚至达到5-10倍的增长。这意味着每一个新药上市都是“重磅炸弹”。如此高额的利润势必吸引更多企业都想在其中分一杯羹。2.3 分子靶向抗肿瘤药物研发成为主流

传统的细胞毒类药物非特异性的阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，容易引起治疗相关的毒性，反而可能缩短患者寿命。因此研究开发可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的抗肿瘤药物成为研究者的目标。分子生物学和细胞生物学的快速发展揭示了很多肿瘤细胞生长、增殖和调控的分子机制,在此基础上陆续发现了多种抗肿瘤的新药物靶标。这些靶点具有相对特异性，可阻滞肿瘤生长或减少对正常细胞的作用，毒性相对较轻。由此，抗肿瘤药物开发从细胞毒类药物和广谱的细胞周期抑制剂转向更具特异性的细胞信号转导抑制剂，包括大分子单克隆抗体和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)为研发最热一类抗肿瘤药物。2005年以前，SFDA受理的TKI类新药不足5个，而到了2011底，累计申报总量已经超过50个。下面表

1、表2总结了截至2011年12月31日我国受理审评审批的小分子酪酸激酶抑制剂状况，包括国外公司产品和国内公司产品。可以看到，几乎各个大的跨国制药公司均有涉足，并且每个公司还不只一个产品。

酪氨酸激酶是在细胞信号转导通路当中的一类关键酶,按结构可分为受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)和非受体型酪氨酸激酶(nonreceptor tyrosine kinase,nRTK)两种。RTK通常是一类具有内源性RTK活性的细胞表面受体,它具有一个胞外配体结合区域、一个跨膜区域和一个胞内激酶区域.根据其细胞外配体结合区域结构的不同,为可进一步分为四个亚类：第一、表皮生长因子受体(epidermal grow th factor receptor,EGFR)家族,是细胞外信号传递到细胞内的重要枢纽,它在信号转导、细胞增殖与分化以及各种调节机制中发挥着重要作用;其主要成员有EGFR(HER1/erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB 3)和HER4(erbB 4)；第二、胰岛素受体(insulin receptor,INSR)家族,包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF1-R)

贰 国家食品药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物研发趋势分析

等,在血细胞肿瘤当中常见此类受体的高度表达;第三、血小板衍生生长因子受体(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)家族,主要包括血小板衍生生长因子受体α亚型(PDGFRα)、血小板衍生生长因子受体β亚型(PDGFRβ)、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)和干细胞因子受体（stem cell factor receptor,c-kit);第四、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)家族,由FGFR-

1、FGFR-

2、FGFR3-和FGFR-4组成,它们可调节多种细胞生长、分化等过程,在血管生成、伤口愈合和肿瘤发生等过程中发挥着重要作用。此外,还有一类比较常见的受体型酪氨酸激酶,即血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)家族,包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4),这类受体能促进调节血管生成,对血管内皮细胞具有促分裂和趋化作用。

nRTK一般没有胞外结构,通常存在于细胞膜或细胞质中,nRTK中与细胞生存和增殖有关的激酶家族主要包括SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC和SYK等。

由表1、2可见，当前小分子酪氨酸激酶抑制剂针对的靶点主要集中在EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL等几个酪氨酸激酶家族。目前取得成功的产品也主要是针对这些靶点。肝细胞生长因子（HGF）及其受体c-Met蛋白也是目前研究较多的一个，并且很有可能成为下一个成功的靶点。因为肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路，作用于多个靶点的单药可能产生多种药理活性，达到对信号通路多个环节的抑制，因此，作用于多个靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂似乎是当前的主要开发方向，大约占3/4。

表1.截至2011年12月31日SFDA受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国外公司产品，29个）

产品 甲磺酸伊马替尼

吉非替尼

作用靶点 Bcr-Abl/PDGFR/C-kit

EGFR

国外/国内上市时间/研究阶段

2001.5/2002.4 2002.7/2004.12

适应证/目标适应症 CML/ALL（Ph+）/GIST NSCLC(EGFR突变一线，二/

三线)盐酸厄洛替尼 甲磺酸索拉非尼

EGFR VEGFR/PDGFR/CRAF /BRAF/c-KIT/FLT-3 苹果酸舒尼替尼 VEGFR/PDGFR/c-KIT

/FLT-3 达沙替尼 Bcr-Abl/PDGFR /C-kit/SRC 尼洛替尼 Bcr-Abl/PDGFR,C-kit

2007.7/2009.7

CML（Ph+）(二线)

2006.6/2011.9

CML/ALL（Ph+）

2006.1/2007.11

RCC

2004.11/2006.4 2005.12/2006.9

NSCLC（二/三线，维持）

RCC 叁 国家食品药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物研发趋势分析

甲苯磺酸拉帕替尼

培唑帕尼

EGFR，HER2 VEGFR1-3/PDGFR

/C-kit

2007.3/NDA 2009.10/NDA

MBC RCC INC424 凡德他尼 Crizotinib 丙氨酸布立尼布

阿昔替尼 PF-00299804 HKI-272 SKI-606 BAY73-4506

JAK VEGFR-2,EGFR C-Met/HGFR/ALK VEGFR，FGFR VEGFR1-3，KDR EGFR/HER2/HER4 EGFR，HER2 Bcr-Ab1，Src VEGFR？2/3,PDGFR

FGFR/C？Kit

2011.11/Ⅲ期 2011.4/NDA 2011.8/NDA Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅱ期 Ⅱ/Ⅲ期

骨髓纤维化 甲状腺癌 NSCLC(ALK+)

HCC RCC NSCLC MBC CML，MBC CRC，GIST Bay86-9766 马来酸西地尼布

PKC412

MEK VEGFR-1-3 VEGF/FLT-3/KDR C-kit/PDGFR

Ib期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅲ期

胰腺癌 CRC，NSCLC

AML BKM120 TKI-258

PI3K VEGFR1-3/PDGFR FGFR1-3/C-Kit

Ⅱ期 Ⅱ期

子宫内膜癌 HCC INC280 BIBW2992 BIBF1120 OSI-906 ABT-869 IY5511HCl

c-MET EGFR/HER2 VEGFR/FGFR/PDGFR

IGF-1R VEGFR，PDGFR

Bcr-Abl

I/II期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅱ期

NSCLC NSCLC NSCLC HCC HCC AML 注：NDA：申报生产

表2.截至2011年12月31日SFDA受理申报的小分子酪氨酸激酶抑制剂（国内公司产品，25个）

产品 盐酸埃克替尼 甲磺酸氟马替尼 甲磺酸阿帕替尼

作用靶点 EGFR Bcr-Abl VEGFR/PDGFR /c-Kit/c-Scr 苹果酸法米替尼 C-Kit/KDR/PDGFR

肆

I/Ⅱ期

国内上市时间/研究阶段

2011.6 Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ/Ⅲ期

适应证/目标适应症

NSCLC CML（Ph+）

胃癌 国家食品药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物研发趋势分析

VEGFR3/Flt1,3/Ret/c-Src 马来酸海那替尼

c-Kit/VEGFR2,3 PDGFR/KDR/Flt/Ret 托西酸西帕替尼 马来酸吡咯替尼 索凡替尼 呋喹替尼 席栗替尼 盐酸西莫替尼 苹果酸他菲替尼

EGFR，HER2 EGFR/HER2/c-Src VEGFR1-3/FGFR VEGFR1-3 EGFR EGFR VEGFR1-3/PDGFR /c-Kit/Ret/Flt-3 对甲苯磺酸噻尔菲尼 麦他替尼氨丁三醇 琥珀酸易吡替尼 盐酸安罗替尼 甲苯磺酸艾力替尼 甲磺酸普喹替尼 c-Kit/KDR/PDGFR

c-Met/KDR EGFR VEGFR1,3/C-kit/PDGFR

EGFR，HER2 PI3K/KDR/PDGFR

/EGFR/Akt 德立替尼 VEGFR/FGFR/PDGFR

C-Kit/C-Src CM082 马来酸舒布替尼 KDR/PDGFR/c-Kit/Flt3 VEGFR1,2,3/C-kit/PDGF

R 硫酸美迪替尼 Bcr-Abl/c-Kit/PDGFR/Sr

c 沃利替尼 甲苯磺酸多纳非尼 甲苯磺酸赛拉替尼

c-Met VEGFR/PDGFR/RAF

EGFR/HER2

IND IND IND

IND

IND IND IND IND I期 I期

----

I期

-注：IND：申报临床

其次，在各大公司的靶向药物产品线有明显的重叠。针对同一靶点的药物可能有多个药物正在研发，比如EGFR，已经上市3个，另外尚有3个药物正在早期临床阶段，还未包括针对EGFR的单抗类产品。针对EGFR/HER2双靶点的也有6个。而针对VEGF已经超过10个了。同时，也有多个药物在同一个适应症中开发，多集中在发病率高、市场潜力大的瘤种，以NSCLC为最多。另一方面，因为高发瘤种竞争的激烈导致更多公司转向或分散至 伍 国家食品药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物研发趋势分析

其它少见的瘤种，结果连小适应症也变得拥挤了。比如肾癌（RCC），自从索拉非尼批准上市以来，肾癌的申请明显增多。因此，如何在当前竞争激烈的情况下，制定合理的研发策略，找准合适的临床定位就显得颇为重要了。2.4 生物标志物（Biomarker）细分肿瘤市场

在过去十年里，肿瘤领域另一个突出的研究进展是生物标志物确定及其诊断试剂的开发利用使得某些肿瘤领域对病人分层筛选和个体化治疗模式成为现实。自从他莫昔芬定位于雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者治疗以来，目前已经有15个药物批准用于特定的人群，包括21个生物标志物[4]。仅在2011年，FDA批准的新药中就有三个是针对特定亚组人群的：Adcetris(brentuximab vedotin;Seattle Genetics)用于CD30表达的何杰金氏病；Xalkori

(vemurafenib;Genentech and(crizotinib;Pfizer)用于ALK阳性的NSCLC；ZelborafDaiichi-Sankyo)用于 BRAFV600E突变的黑色素瘤[5]。而且估计当前有超过80%的肿瘤药物临床试验中都会伴随着生物标志物的探索研究。

由于生物标志物的鉴定，医生们可以为他们的病人依靠诊断技术选择最有效的药物。NSCLC可能是目前进展最为迅速的领域，根据其分子病理学特征，已经明确鉴定的几个独立的亚组人群及其治疗：1）EGFR突变人群，首选针对EGFR靶点的TKI包括吉非替尼、厄洛替尼等治疗；2）EGFR耐药突变人群（包括T790M），则推荐针对EGFR/HER2双靶点的TKI治疗，或c-Met联合第一、二代的EGFR TKI治疗；3）K-ras突变人群，推荐MAPK和AKT/PI3K抑制剂联合治疗；4)EML4-ALK阳性人群，推荐ALK抑制剂治疗。目前，研究发现EGFR耐药除T790外，20%可能由于C-met扩增，ROS1易位也可能是独立于EGFR，K-RAS，EML4-ALK基因之外的突变，将来可能细分出新的亚组人群，可能有效药物包括c-Met抑制剂、ROS1抑制剂正在相应人群中进行研究[6]。也有一些研究提示针对以上不同靶点联合给药可能克服耐药，带来优于单药的效果。

依据生物标志物选择研究人群和治疗用药人群可能是将来的趋势，但对于研发者来讲可能是个双刃剑。一方面生物标志物可以提高特异性，选择获益优势人群进行临床试验，避免被无效人群稀释，提高有效性，临床试验样本量也可以更小。但另一方面，它无疑缩窄了用药人群，增加了入组难度，并且多个具有同样靶点的药物竞争同一小的人群。对企业来讲，即使药物成功上市，可能收益会小于预期，并非企业所愿。而且此类药物往往必须伴随诊断试剂开发，相应带来的开发成本增加也需要考虑在内。3 讨论

分子靶向药物研发蓬勃热烈，有一些成功上市的产品，对临床治疗也取得了一定改善，陆 国家食品药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物研发趋势分析

但实际并不像期望的那样成功。迄今为止，批准上市的靶向药物共26个，其中有11个为单抗，15个为小分子化合物[7]。但这些药物中鲜有像第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼那样在CML治疗上取得突破性进展。2011年ASCO会议回顾了过去5年来9个生物制品在8个不同的癌症中进行的15项关键研究结果，获得的PFS和OS的延长不过2-3个月，而且还伴随着昂贵的治疗费用和一定的毒性[8]。有研究者开始质疑在肿瘤领域这么大的投入是否值当？

分析起来，药物开发失败原因是多方面的，需要找到正确的靶点、正确的药物、正确的诊断试剂以及敏感的肿瘤，缺一不可。有时针对正确的靶点开发了错误的药物，有时则针对错误的靶点开发了正确的药物。有时临床试验的设计、研究人群的选择则决定了成败。比如同样针对b-raf，索拉非尼针在黑色素瘤研究中并未取得成功，而vemurafenib则证明了其有效性，获得FDA批准，因为其关键性试验中进行了病人的筛选。同样针对EGFR，吉非替尼在NSCLC研究(ISEL)中未证实生存获益，而厄洛替尼则在BR21研究中获得了成功。吉非替尼在后来的IPASS研究中，选择亚组分析中更有效的人群-腺癌、非吸烟患者进行，结果取得成功。最终发现，EGFR突变是影响疗效的关键预后因子，因为上述人群中存在高的EGFR突变率导致了目前的结果。2011年最值得关注的产品Xalkori

(crizotinib;Pfizer)，也正是由于在早期试验中即开始选择ALK阳性的NSCLC进行临床试验，才迅速取得了成功。这些成功案例无疑将对于靶向药物的早期临床研究策略和设计产生重要影响。

然而，靶点的发现有赖于基础生物学知识的进展。目前发现的细胞信号传导途径中的靶点有数百种，已经确定和临床疗效相关的生物标志物毕竟有限，也不是所有药物都能有Crizotinib的运气，因此首先在经过筛选的具有特定分子学特征的人群中进行临床试验尚不具有普遍性，但在早期阶段即开始收集生物样本进行生物标志物的探索研究似乎是较多被采用的策略。转化医学和模型模拟技术的发展也提供了这种可能。

在基础生物学复杂条件尚不清楚的情况下过早开发了药物，可能使得我们不能选择最有可能从治疗中获益的人群致使研究失败。抗血管生成药物从1970年代提出理论以来研究了很久，也期待了很久，成功的产品却不多。临床前观察到高的活性，临床上观察到一些疗效突出的病例，但往往大型III期结果让人失望。针对同样靶点药物在同一治疗领域，有的成功，有的失败。例如，目前抗血管生药物肺癌领域仅有贝伐单抗取得成功。索拉非尼在肝癌、肾癌领域取得成功，但在其它领域却坏消息频传，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。这提示并非所有肿瘤血管都一样，且不同肿瘤的肿瘤内皮细胞也存在分子差异。也有可能是因为尚未找到有效的生物标志物，未能筛选出获益优势人群，总体疗效结果被无效人群稀释了。总

柒 国家食品药品监督管理局药品审评中心

抗肿瘤药物研发趋势分析

之，针对VEGF靶点的药物似乎还有很长的路要走。4 结语

在过去十年里，抗肿瘤药物成为创新药研究最为活跃的领域。各大制药企业大举进军肿瘤领域，以至于该领域的竞争陡然间变得前所未有激烈，所面临的环境和十年前大不相同。分子靶向药物研发“爆炸式”的增长，至少有数百个药物正在研发中，可以想象在未来5-10年市场将相当拥挤。如果盘点一下国内外当前正在进行II/III期研究的肿瘤药物数量，估计各个领域现有的存货，要至少20年才用得完。比预期更多的竞争可能导致市场份额低于预期。而且因为竞争临床试验病例入组更难；因为要求证实生存获益，试验实施周期更长；因为新的药物不断上市，标准治疗更改，购买对照药的费用更加昂贵，这些都会增加开发的成本，利润空间进一步缩小。新药价格过于昂贵，医疗财政支出负担加大，政府可能进行干预医保报销，进行价格调控；管理部门可能提高技术门槛，避免过多的无差别的同类药物重复申报，来自国家的资助也会减少。以上种种商业因素、临床因素、法规因素都可能使得肿瘤财富泡沫破裂。在今后的中肿瘤药物开发立项中需要更多的冷静和理性，应当充分评估所面临的环境和自身的实力，评估投入和产出比，找准目标和定位。

参考文献：

1.Cowen Therapeutic Categories Outlook 2000 and 2010;Company annual reports;National Cancer Institute;clinicaltrials.gov;Campbell Analysis.2.陈晓媛． 2005 － 2010 年我国化药抗肿瘤药申报和审批的系统回顾与分析［J］． 中国药学杂志，2010，45(22): 1781 － 1785．

3.Jeff Stewart.Ten trends transforming the business of oncology.Oncology Business Review.oncbiz.com,2011,sep:24-28 4.Wen Shi.Solid tumor agents dominate the future of biomarker..Oncology Business Review.oncbiz.com,2012,March:6-11 5.Trinh Pham, PharmD The latest FDA drug approvals: What you need to know.Drug topics March 2012,62-71.6.Lisandra West.A Novel Classification of Lung Cancer into Molecular Subtypes.PLoS ONE,2012,7(2),e31906,1-11.7.Saurabh Aggarwal.Targeted cancer therapies.Nature reviews,2010,9(6):427-428.8.Mary Jo Laffer.ASCO is hotter than ever:Is it time to cool down? ASCO RPM Report.2011.捌

抗肿瘤药物研发趋势分析心得 第2篇

摘要：通过阅读文献和期刊资料，对抗肿瘤药物的研发历程做了简单的概述：1.全球范围内的抗肿瘤药物研发简述；2.我国自早期至今的发展阶段及未来趋势；3.中国药科大学在抗肿瘤药物研究上取得的成果。全球历程：

抗肿瘤史,在各国的文献均有论述，一般我们认为真正标志着科学研究的开端是20世纪40年代，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤的研究成果，这一成果致使全球的药物研究肿瘤开始全面展开，开始四处搜寻抗肿瘤的新型药物。

然而，早期肿瘤研究大多为个人或者小团体之间的研究，在全球范围内显得非常分散，导致成果平平。在二十世纪50年代左右，美国（美国国立癌症研究所NCI）和欧洲（欧洲肿瘤协作组织EORTC）相继成立了特定的抗肿瘤药物研究组织，研究才开始比较集中起来而得以充分的展开，找到了数十种有抗肿瘤活性的物质。这一时期的研究成果显著：氟尿嘧啶、环磷酰胺等药物研究都取得了重大突破。此后分子肿瘤学开始发展，人们开始从分子角度了解肿瘤的产生原因。

二十世纪70-80年代，临床中应用的抗肿瘤药物主要作用机理是通过对细胞有丝分裂过程的干扰而抑制肿瘤的增殖，该类药物多为体内DNA的类似物，也就是人们的研究开始往更细微的方向展开。研发成果中20种有效抗癌药物能够对7、8中恶性肿瘤取得有效饿治疗效果，成果令人欣慰。也产生了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗等多个化学分支学科，研究算是走上了真正的正轨。后来，生命科学研究开始飞速发展，抗肿瘤研究开始渐渐能够阐述恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程，研究飞速得到突破。

90年代以后，科学家开始将肿瘤药物研究往高选择性、高效、低毒等方向上发展，药物开始呈现更加人性化的面貌，完善新型药物成了重点。

21世纪抗肿瘤药物有了更新的进展：科学家研制成功多种抗肿瘤靶向药物；患者的个体治疗也开始受到关注；科学家纷纷开始尝试与其他类药物结合抗击肿瘤。抗肿瘤药物在逐渐被完善却还是无妨找到真正高效的抗击恶性肿瘤的药物，而全球的科学家正在努力研究，创造出更高效的药物，为抗击肿瘤做着伟大的贡献。

中国抗肿瘤药物研发：

我国抗击肿瘤的历史对于全国性的成果而言，显得有些落后，这与我国的国情也是密不可分的。我国的抗肿瘤药物研发历史大致可分这样几个阶段：

早期：在新中国成立的十几年里面，我国科学家对抗肿瘤药物进行了早期研究，从中积累了一定的实践与经验。因为当时中国特殊的社会背景，解放后百废待兴，科研人员及其的缺乏，在其他各项传染病遗传病的治疗研究上与国际水准都存在着很大的差距，更不必说是像肿瘤此类绝症的治疗技术了。欣慰的是：1955年在全国向科学进军的浪潮下，抗癌药开始引起医学界关注，并有意向提出抗癌抗生素的研究工作。后一年，抗癌药物研究正式开始被国家列入科研规划中，逐渐受到科学人士以及国家领导的关注。许多医药院校也开始参与研究抗肿瘤药物的行列中来。

中期：20世纪50年代，与全球同步的，我国的药物研究也开始兴盛起来。当时的中国正在大跃进的浪潮中，大举提倡解放思想，科学研究更是在群众中搞的如火如荼，因此抗肿瘤药物的研究也迅速升温，科学家积极收集中草药，发现了许多的苗子药。在接下来的十年中，全国掀起了研究六类抗癌药物的热潮，取得了不错的成绩的同时，也为我国抗肿瘤药物研究奠定了很好的基础。

发展时期：在邓小平爷爷领导的改革开放浪潮下，中国抗肿瘤药物的研究工作开展的尽然有序。由改革开放推动，我们接触国际新技术的机会越来越多，不少学者以及科研人员被派出国考察、学习，与国外学校、机构合作研究，参加学术交流活动。这使我国更加熟悉抗肿瘤药物研究的新动向，我国的研究技术开始追赶国际领先水平，探求更新更广阔的思路，这些都对肿瘤的研究起到了非常重要的作用。中国科研人员开始引进先进的国外抗肿瘤技术，仿制出了多种新型抗肿瘤药物，对中国临床治疗提供了强大的后盾。值得一提的是，我国也自主研发了多种药物，创新研究取得了一定的进展，例如在短短十几年中，中国科学院上海药物研究所便研发了十几种新药。

二十一世纪以来，抗肿瘤药物的研究发展很快。2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学就有大40项的自由申请，值得一提的是，抗肿瘤学科还是形成了的许多科学分支中申请项目最多的分支。这项学科主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，多数针对难治实体瘤如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

未来趋势：近年来，靶向抗肿瘤治疗模式逐渐成为临床全新而有效的方式，该方法在提高疗效的同时，可以大幅度减低患者发生副作用的风险。并且2011医学科学前沿论坛暨第十二届全国肿瘤药理与化疗学术会议召开，会议也在近年来抗肿瘤新药研发、抗肿瘤药物再评价、肿瘤分子标志物的发现以及肿瘤个体化治疗等进行了大会专题报告，内容涉及到分子靶向抗肿瘤药物的研发历程。与此同时正在研制中的天然(中草)抗肿瘤药物和生物工程重组抗肿瘤药物也是抗肿瘤药物的开发热点，灵芝抗肿瘤作用引发国际医学界的极大关注。

我校的研究成果：

由中国药科大学自主研发的抗肿瘤一类新药藤黄酸在2004年确定为国家863计划第三批新立项项目。课题负责人为尤启冬,郭青龙。该项目是具有自主知识产权的国家一类新药。目前正在进行藤黄酸临床研究。现已基本完成国家“863”计划的各项指标，并于2003年将抗肿瘤一类新药藤黄酸成功转让给江苏康缘药业股份有限公司，转让经费1800万元人民币，产生了较显著的社会及经济效益。我校还有江苏省药效研究与评价服务中心。中心建立一套包括细胞毒类药物、肿瘤血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤治疗增敏剂、抗肿瘤转移、中药复方祛邪扶正增效减毒、抗肿瘤药物体内作用的药效学研究和评价体系及抗肿瘤药物作用新机制的研究，为抗肿瘤新药创制提供设施条件和公共服务。

参考文献： 1.陈竹红.铂类抗肿瘤药物的发展历程及临床评价.《中国药业》, 2009年05期；

2.上海科学技术情报研究所.《抗肿瘤药物的研发历程》.健康杂志专栏，2010年10月24日；

3.抗肿瘤药市场研究报告(2010).广州标点医药信息有限公司,2010年； 4.刘华钢，梁秋云，黄慧学.《天然抗肿瘤药物的研究进展》.中国论文下载中心, 2008年5月19日；

5.佚名.中国抗癌协会抗癌药物专业委员会.2011医学科学前沿论坛暨第十二届全国肿瘤药理与化疗学术会议召开，2011年4月29日；

抗肿瘤药物研发趋势分析心得 第3篇

肿瘤的本质是基因病。各种环境和(或)遗传的致癌因素,以协同和(或)序贯的方式,引起DNA改变,继而引起基因表达水平异常,导致局部组织靶细胞克隆性异常增生。恶性肿瘤最重要的特点是能够局部浸润和远处转移,这是恶性肿瘤导致死亡的主要原因。

目前,手术治疗、放射治疗与药物治疗被认为是人类对抗癌症的3条有效途径,其中化学药物治疗在癌症的治疗中起着不可替代的作用。但化学药物治疗由于在杀伤癌细胞的同时,对正常机体细胞也有巨大杀伤力,同时,肿瘤药物显著的耐药性问题和变态反应的不断显现,限制了其在临床长期、有效的应用。因而研发出高效低毒的化疗药物、辅助治疗药及其它抗肿瘤药是摆在药学工作者面前迫在眉睫的问题。

1 化学药物研发现状及缺陷

根据药物的化学结构、来源及作用原理,一般将抗肿瘤药物分为以下5类:细胞毒类药物、激素类、生物反应调节剂、单克隆抗体及其它(包括一些目前机制不明和有待进一步研究的药物)。其中化学治疗药的研发热点主要有靶向药物、多靶点药物、天然植物活性成分和一些微量元素等,以下针对这4类热点研发药物的现状和缺陷予以探讨。

1.1 靶向药物

靶向药物是指能够选择性与器官结合,或特异性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应,从而起到提高疗效、降低副反应、减少给药剂量的一系列药物,可控性分布是其异于其它类药物的重要特点。

在靶向药物的临床及实验研究中,主要研究的集中靶向设计模式有[1,2]:(1)靶向给药;(2)在泄露的脉管,药物被动聚集;(3)基于在靶区的反常p H值或温度的物理靶向;(4)在体外磁场作用下的磁性靶向给药;(5)利用对侵染部位抗原有高度特异性亲和能力的单克隆抗体(单抗);(6)肿瘤疫苗。根据载体透过靶位组织方式分类,可将靶向药物分为以下4种[1]:(1)生物物理靶向给药制剂;(2)生物化学靶向给药制剂;(3)生物免疫靶向给药制剂;(4)双重和多重靶向给药制剂。

虽然理论上靶向药物具有无可比拟的优越性,但恶性肿瘤在分子水平存在高度异质性,肿瘤基因组稳定性丧失使细胞向不可预测的方向演化,这在很大程度上给靶向药物的研发带来困难。更关键的是,现今仍无法确定药物作用的靶点是否在细胞和器官水平具有完全特异性,同时在靶向药物的临床推广中逐渐呈现的问题,又给靶向药物这一美好预期蒙上了阴影。例如,被誉为抗癌明星药的格列卫,被发现具有严重的促心衰作用,并且有证据显示其已产生明显的耐药性。而越来越多的研究趋向于这一观点:靶向抗癌药普遍具有较为严重心血管毒性。随着这方面研究的深入,靶向药物的开发面临着多重困境。

1.2 多靶点药物

靶向治疗或针对靶点的药物治疗本质属于病理生理治疗,其可对疾病发病机制的一个或多个关键步骤起到阻断和(或)纠正作用,以使其恢复生理常态[2]。因此,临床化疗常多药联用,以最大限度提高临床的肿瘤治愈率,由此多靶点药物治疗的设计思路也应运而生。

多靶点药物治疗按药物组分的不同,可分为3种形式[4]:第1种形式是多种药物联合用药,这种形式最为常见,已成为抗肿瘤治疗的主要策略;第2种是多组分药物,即在1个给药单位,如1个片剂或注射液中含有多种活性组分;第3种是某单一组分药物可以同时选择性作用于多个分子靶点,即严格意义上的多靶点药物,单组分药物的服用在药物代谢上优于联合用药和多组分药物,也可以克服各组分相互作用产生的不良反应,但是优化1个多靶点药物,使之同时产生多靶点选择性而不是非选择性,从技术来说,难于前两种形式。

在某种意义上,多靶点药物的发现在现阶段缺乏足够的理论基础和巨大的实验投入,很难成为目前抗肿瘤药物开发的主流趋势,同时我们也应明确的是,即使已开发成功的多靶点药物,仍存在很多潜在的不良反应,以及严重的个体差异。

1.3 天然植物活性成分

从药用植物中筛选出有效先导化合物,是研究和开发抗肿瘤药物的新途径。抗肿瘤植物药数量很多,主要有长春碱类、喜树碱类、三尖衫酯碱类、鬼臼毒素衍生物和紫杉醇类等。其中,喜树碱类通过破坏DNA结构,抑制DNA聚合酶而影响DNA复制;紫杉醇类可干扰微管蛋白合成而发挥抗癌作用,它对正常机体细胞无影响,对大多数实体瘤有强力抑制作用,但其结构复杂,全合成难度很大,目前所有临床应用的紫杉醇都是从红豆杉中提取的;三尖衫类能抑制真核细胞内蛋白质的合成,是干扰蛋白质合成的抗癌药物;鬼臼毒素衍生物作用于微管,有较强的细胞毒作用;长春碱类通过与微管蛋白二聚体结合,抑制微管聚合而阻碍细胞分裂[8,10]。我国在抗肿瘤天然药物的研究方面做了大量工作,但是仍有许多研究工作还停留在粗提物(如醇提物、水提物等)上面,因此筛选出高效低毒的抗肿瘤有效成分,还有待于进一步深入探索。

与此同时,我国先后对400多种中药材做了较深入的化学成分研究,填补了一大批中草药化学成分空白,筛选出800多个生物活性成分,但中医强调整体理念,同样中药也存在对机体作用的整体性,这就导致了其有效成分的多样化和复杂的作用机制,即使已确定了中药活性成分,往往单独使用时也很难达到原有的作用效果[5,9]。

除了上述问题外,植物活性成分往往结构复杂,而化学合成常受到合成起点的基础结构限制,因而正如紫杉醇一样,虽然药效确切,不良反应小,但其来源受到明显限制,同样难以广泛应用以满足临床需求。

1.4 微量元素

研究发现,人体内一些微量元素的含量也与癌症的发生有关,如锌、锗、铜、硒等,其中关于硒的研究最为深入。

在生物体中,硒是唯一受基因调控的微量元素[11]。研究表明,硒具有多机制诱导癌细胞凋亡,促进免疫增强作用,有数据显示癌症死亡率与血硒水平呈负相关,硒化合物可使肝癌发生率下降35%,使有肝癌家族史者的发病率下降50%[12,13]。然而Tufts大学的J.Blumberg博士却又指出,硒被认为有防癌作用,是因为它是抗氧化酶谷胱甘肽过氧化酶的组成部分,能保护细胞免受氧化损伤,但是它只对膳食中高度缺硒的人能起到防护作用。

关于铜元素对机体的作用,则存两种截然不同的观点,很多文献表明铜是具有抗肿瘤活性的金属,有机铜和无机铜均具有良好的抑癌活性。然而也有人发现癌症患者血清内的Cu含量比正常人高,认为Cu有促进细胞发生癌变的作用,并有很多研究结果支持该观点[10,14]。

微量元素在体内往往通过与酶的相互作用,参与机体的合成与代谢,因此微量元素对机体的作用存在个体化差异;肿瘤的发生由于受到家族性遗传、外界环境等多方面已知或未知因素的影响,也存在诸多个体化特征,如地域个体化、基因个体化、肿瘤免疫个体化等[15],同时也应看到现阶段关于微量元素对机体肿瘤的可能影响多是依据统计学结论,因而对个体肿瘤的分析往往存在偏差,这提示我们在重视营养全面,补充维生素与微量元素以预防和抵御肿瘤危害的基础上,不应过分强调运用统计学方法来研究单个微量元素对肿瘤的可能影响。正如同人们早就发现吸烟对导致肿瘤以及肿瘤的恶化存在促进作用,藤木博太[20]的研究结果却告诉我们,吸烟与致癌也不是简单的因果关系。

2 抗肿瘤化学药物研发策略的探讨

据统计,每年一半的癌症死亡病例,是由于药物而不是癌症致死[5]。有结论显示,一直以来,没有可信的证据来支持化疗应用,甚至是晚期患者[27]。很多研究表明抗肿瘤药带有免疫抑制作用,而机体的免疫功能与肿瘤的发生又有着密切联系,当宿主免疫功能低下或受抑制时,肿瘤发病率增高,而在肿瘤的进行性生长时,肿瘤患者的免疫功能受抑制,两者互为因果,双方各因素的消长对肿瘤的发展起着重要作用,然而,临床肿瘤学家(给予实验用药物)却未对此给予特别关注[6,19]。另一方面,化疗在针对部分肿瘤的抵抗中,仍束手无策。有资料显示,卵巢癌病人生存率不能提高的一个重要原因是:淋巴系统的转移灶难以完全清除,且这些转移灶对化疗常不敏感[7]。因而如何调整化疗药物的研发策略是当前很有探讨价值的问题。

2.1 老药新用,挖掘功效

老药与新药相比具有更加全面的临床应用经验,同时由于长期用药,医生更易通过老药来实施针对不同患者的个体化治疗方案。从老药中发现针对肿瘤的特异性“新药”,不但利于治疗多病理状态下的患者,对发现该药药理活性以外的不良反应,也能起到促进作用,因而具有深刻的现实意义。

青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取的新型抗疟药。近来发现青蒿素及其衍生物具有明显的抗肿瘤活性,且与传统化疗药物作用机制不同,无交叉耐药,可通过抑制谷胱甘肽-S-转移酶的活性,逆转肿瘤细胞对化疗药的多药抗性,理论上与传统化疗药有协同增效作用[17]。反应停早年用于缓解妇女的妊娠反应性呕吐,后因导致新生儿严重先天性畸形而退出市场。现发现其对终末期多发性骨髓瘤、子宫肿瘤等有效,2005年的研究又证明,反应停加入标准化疗方案可改善疗效,减少复发[18]。西地那非临床常用于治疗阴茎勃起功能障碍,现研究发现其存在抗肿瘤及化疗增效作用,这种作用与诱导肿瘤细胞的凋亡相关,与细胞周期阻滞、VEGF、p53的变化无关。又如他汀类为临床常用调脂药,有研究发现他汀类可通过干扰细胞转导通路,发挥抗肿瘤作用[26]。

越来越多的研究显示,具有长期临床应用经验的老药,可以通过与其已知药理活性无关的途径,发挥抗肿瘤作用,这在化疗药物研发困难,临床应用又面临诸多不利因素的困境下,起到了很好的指导作用。

2.2 改善剂型、降低毒副作用

从老药中寻找抗肿瘤有效成分,存在的问题是老药的药效学活性可能不够明显,但是研究发现通过改善药物剂型,可以有效提高药物的药效活性并降低药物毒性,这将成为老药合理用于临床对抗肿瘤的重要手段。

据报道,纳米粒作为抗肿瘤药物的缓释载体,可延长药物的作用时间;在保证药效的前提下,减少用药剂量,减轻药物的毒副作用,提高药物的稳定性,为给药新途径建立条件[7]。长循环微乳能显著延长所载药物的血液循环时间,减轻不良反应,并能提高药物在肿瘤组织中的分布和抗肿瘤效果[16]。赵妍等采用p H梯度法,制备了硫酸长春新碱隐形脂质体,使得药物在体内循环时间延长,有利于药效发挥[23]。由此可见,通过寻求老药与各种剂型结合的最佳方式,可成为现今发现高效低毒的临床化疗药物的有效途径。

2.3 长期服药,带瘤生存

现有化疗药物往往具有免疫抑制作用,而癌症患者高死亡率的根本原因之一在于过度化疗导致机体自身免疫力下降。权威人士认为化疗必须是4~6个疗程,而目前化疗药物没有真正意义的靶向药物,药物选择性低、毒性高,使多数患者在完成4个化疗疗程之后,或者未完成4个化疗疗程,免疫机制达到衰竭,出现各种并发症[2,5]。可见现阶段的化疗手段处在一个相当尴尬的境地,人们既迫切希望通过化疗手段治愈癌症,然而化疗又在某种程度上加速了癌症的恶化,使其最终导向死亡。因而如何降低长期化疗引起的免疫抑制,是一个关系人类健康的重大问题。

很多研究结果表明,肿瘤的恶化需要特定条件,肿瘤的增长也呈现阶段性特点,往往在被确诊之前,它们并不会恶化。据报道,尸检结果显示,在40~50岁的妇女中,有39%的妇女乳房内有肿瘤存在,46%的60~70岁男性患有前列腺癌,而实际上,在相应年龄段的人群中,这两种癌症发病率仅为1%[21]。又如在80岁上下老年人的尸体解剖中,1/4左右的人体内患有肿瘤,但这些老年人生前都无与癌症有关的任何症状,即他们的死亡是由于其它原因。由此可见,对于特定的年龄段而言,带瘤生存可能是一种普遍现象,在某种程度上,早期肿瘤倘若没有恶化的趋势,可看做一种生理状态,即使早期肿瘤被诊断出有恶化迹象,也不应急于根治,可小剂量给予温和的化疗药物,以肿瘤的生长平衡为目标,维持机体内环境稳态,如同当前针对高血压广泛采取的治疗策略一样,企图彻底杀灭癌细胞,就如同力求在不服药的情况下,使高血压患者能够恢复血压正常水平,其结果只会是徒劳,相反癌细胞会反跳性增殖,从而使肿瘤越过平衡期,进入恶化阶段。从这一观点出发,老药可能具有现有化疗药物不可比拟的优越性,即在一定疗效的基础上,抑癌作用不会过于强烈,同时较低已知的免疫抑制作用,从而为肿瘤的长期治疗提供了可能性。

2.4 将药物研发重点从治疗向预防和辅助早期诊断过渡

现在认为癌症患者和死亡人数上升,主要与人口结构老龄化和不健康的生活方式,包括吸烟、酗酒和高油脂的饮食结构等有关。因而在积极倡导人们健康的生活和饮食习惯的同时,将药物研发的重点由抗癌转向开发有效的药物以预防和辅助早期癌症诊断,更具有现实意义。同许多其它疾病一样,早期肿瘤可能是一种机体提示机制,暗示机体已不能对不健康的生活习惯产生耐受,这时应及时调整生活方式,因而早期肿瘤存在可逆性,早期肿瘤的治愈率也较高。而往往早期肿瘤不能被人们及时发现,或发现明显症状时,已处在癌症中晚期,这时机体免疫功能也受到影响,现有治疗手段又难以逆转这一趋势,癌症导致死亡,便成了必然事件。在现有的医疗技术,以及已明确的致病机制的条件下,人们暂时还无法彻底战胜肿瘤,所以,药学只有借助于分子生物学、肿瘤学等多学科的共同努力,以研发辅助肿瘤早期诊断的药物为目标,才能在现阶段遏制住肿瘤发病率与死亡率不断增高的趋势,才会给社会带来更加巨大的利益。

3 结语

科学研究应以社会的需要为根本前提,药物的研发也应该顺应病患不同时期的生存需求。毕竟在化疗大行其道的今天,据统计,我国肿瘤患者5年生存率仍不足25%,这样的数据不得不让人深思。另一方面,备受资深学者推崇的循证医学与个体化的先进肿瘤治疗策略,在结合现阶段我国医疗技术和国情来看,仍带有一定的盲目性。因而,实用的才是最好的,如果先进的科学理念不能带来更大的利益,我们不如回归现实,将更多的精力投入到对已有成果的深层次挖掘和发展以人为本的医学诊治策略当中。相信在不久的将来,在进一步揭示肿瘤奥秘的同时,我国肿瘤患者的生存质量和生存率也能从根本上得到不断提高。

摘要：化学药物治疗被认为是现今人类对抗肿瘤的有效方法之一,但其副作用大。因此,加快化疗药物研发,合理调整治疗策略,具有重大的现实意义。对国内抗肿瘤化学药物的研发现状作一综述,并探讨抗肿瘤药物的研发策略。

抗肿瘤药物研发趋势分析心得 第4篇

【关键词】 抗肿瘤药物；41例；不良反应

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.574 文章编号：1004-7484（2012）-08-2875-02

就我国目前现状来说，肿瘤已经成为严重影响我国国人身体健康一类病症，且其病发率较高，死亡率在我国各类病症中也位居首位，如何有效地治疗肿瘤、对肿瘤的扩散加以抑制，已经成为了我国医学界发展历程中一个极为重要的课题了。

医护人员在根据肿瘤患者实际情况对肿瘤患者进行治疗的时候，往往会借助各类的抗肿瘤药物加以辅助治疗，这不仅仅是肿瘤治疗的需求，也是有效抑制肿瘤扩散的一个根本途径。但由于肿瘤对患者各系统都会造成一定的影响，因此，抗肿瘤药物对患者的各项系统也會造成一定的损伤，医护人员在根据患者具体病症选用相应抗肿瘤药物的时候，应当对抗肿瘤药物所有可能对患者所造成的不良反应进行细致化的分析，确保抗肿瘤药物的使用到位，避免应抗肿瘤药物的使用不当而造成的化疗失败等重大医疗事故。

1 资料与方法

1.1 临床资料 笔者调取2007年9月到2008年6月在某院就诊并使用抗肿瘤药物后产生不良反应的肿瘤患者病例41例，其中以男性居多，占了总病例数的70.7%，有29人，女性仅有12人，占总比例数29.3%，在这41例肿瘤患者病例中，年龄均在15岁到79岁以内，平均年龄47岁。为便于分析，使调查分析效果更为显著，笔者对病例进行了序号排列工作，同时还对病例的肿瘤病症以及化疗方案进行了分类，通过分类发现41例病例中共涵盖了肿瘤13类，抗肿瘤药物共24类，化疗方案28类。

1.2 研究方法 笔者在进行病例搜集的过程中，对病例中的各样信息都进行了整理，以确保整个病例调查工作能够有条不紊地进行，以保证分析工作从实际出发，不流于形式。尤其是对患者肿瘤情况及其治疗情况进行了全方位的了解。如对患者肿瘤的转移部位、患者肿瘤的原发部位、肿瘤的发病原因、以及化疗过程肿瘤所发生的变化、各类肿瘤患者的用药情况等等都进行了细致化的整理。

2 结果

2.1 各类肿瘤患者病例不良反应发生率的统计 笔者调取在某院就诊的41例肿瘤患者病例以开展调查工作，这四十一例病例的化疗次数和为185次，经计算，平均每例化疗次数为4.5次，在185次化疗中，抗肿瘤药物所产生的不良反应在消化系统的发生次数有112次，发生率高达60.5%，其次为血液系统，也有81次在使用抗肿瘤药物后发生不良反应，发生率为43.8%，对于神经的毒性以及心脏的毒性较为微弱，发生次数分别为6次和5次，发生率分别为14.6%和12.2%，其余系统不良反应现象均不明显。

2.2 关于不良反应的分析

2.2.1 关于消化系统的不良反应情况分析 消化系统受损产生不良反应是肿瘤化疗过程中应用抗肿瘤药物后最为常见的一种不良反应现象，其不良反应的发生率远较其他系统的不良反应发生率为高，其不良反应的主要症状为腹泻、呕吐以及恶心，这三个症状都是直接决定着肿瘤化疗过程能否达到预期效果的一个关键点，因此，医护人员在使用抗肿瘤药物的时候，应该着重对抗肿瘤药物于患者消化系统的影响进行一个全方位的分析，以避免因抗肿瘤药物所造成的消化系统不良反应导致化疗失败。同时，在使用抗肿瘤药物的时候还应该根据患者的实际情况配合相应的措施对抗肿瘤药物所有可能产生的不良反应进行预防，确保抗肿瘤药物的使用落到实处。

2.2.2 骨髓抑制 骨髓抑制也是使用抗肿瘤药物后所有可能产生的主要不良反应，其对肿瘤的治疗效果的影响也是巨大的，其具体的表现主要是血小板、粒细胞、白细胞以及血红蛋白的下降，尤其是白细胞的降低量，远远比其他的几个表现更为严重。这就会导致化疗中断或抗肿瘤药物减量，影响治疗效果。故在肿瘤治疗中对可能发生骨髓抑制的患者，应提前采取预防措施。

2.3 其他不良反应心脏毒性、神经系统毒性、肝脏毒性、肺毒性、泌尿系统毒性、过敏反应、脱发等主要与化疗药物种类有关，发生率较低，使用时应充分认识到其毒性，提前采取预防措施，减少毒性发生。阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）易引发心脏损害；长春碱、长春新碱、秋水仙碱等对周围神经有明显毒性；环磷酰胺（CTX）、卡莫司汀（BCNU）、甲氨喋呤（MTX）、氟脲嘧啶（5一FU）、阿霉素（ADM）、丝裂霉素（MMC）、博莱霉素（BLM）等可引起肝损伤；烷化剂药物环磷酰胺（CTX）、抗代谢药甲氨喋呤（MTX）、巯基嘌呤（6一MP），抗生素类药物博莱霉素（BLM）、丝裂霉素（MMC）等易引起肺毒性；甲氨喋呤（MTX）、顺铂（DDP）、丝裂霉素（MMC）可引起泌尿系统毒性；紫杉醇类药物易发生药物过敏反应；脱发是抗肿瘤药物最常见的毒性反应之一，但脱发大多是暂时性的，一般停药一个月后均可生长。不良反应的发生与药物的种类和剂量有直接关系，药物毒性一般都是剂量限制性毒性。

3 结论

针对调查中出现的问题，建议迸一步建立和完善医院抗肿瘤药物不良反应报告制度，减少或预防不良反应的发生。提高肿瘤化疗的效果。加强医、护、药、患之间的联系，医护人员应与临床药师或其他药学人员联系，及时了解不良反应信息，共同探讨引起不良反应的原因，提出合理化建议。临床药师应定期搜集抗肿瘤药物不良反应，并定期分析影响因素，参与查房，提出合理化建议。做到不良反应具体化、条例化、制度化。

参考文献

[1] 麻铭川.肿瘤患者药物不良反应分析[J].中国实用医药，2010，05（22）.

抗肿瘤药物市场分析 第5篇

1肿瘤发病率概述

1.1世界肿瘤发病情况

据世界卫生组织1997报道，1996年全球58亿人口中因癌症死亡的有630万人，约占总死亡人数的12%，其中近60%为肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第2大死因。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年还将上升大约50%。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西方发达国家(以美、英、德、法、意等为代表)，较易发的癌症类型依次为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和卵巢癌。

1.2我国癌症发病情况和癌症种类介绍

流行病学研究提示，我国不仅肿瘤死亡率呈明显上升趋势，而且兼有发展中国家和发达国家高发谱并存的特点。据国家卫生部信息中心的报道，近年来危害我国民众的主要癌症类型依次为胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、结直肠癌(含肛门肿瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宫颈癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127

2抗肿瘤药物概述

2.1世界抗肿瘤药物概述

目前抗肿瘤药物占世界药品市场总销售额的4.2%左右，畅销品种除紫杉醇(目前销售额为10亿美元左右)外，还有吉西他滨(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他赛(docetaxel)和泰索帝(taxotere)。后3种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过4亿美元，3年后有望超过10亿美元。这三种药物对发病率较高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌的治疗均有出色表现。

近年随着纳米分子医学和分子生物学技术的突飞猛进，肿瘤发生机制的阐述、抗肿瘤靶点的寻找、新型抗肿瘤药物的开发以及治疗手段的创新和综合运用都有了长足的进步。在2000～2005年期间，整个市场规模将增长近1倍，预计将上市134种治疗癌症的新药(包括创新产品以及药物的新配方或新适应证)。创新药物市场目前估计在15亿美元，年平均增长率为40.2%，到2005年总额将达到86亿美元。

2.2我国抗肿瘤药物开发概述

我国抗肿瘤药物的研究工作近年来发展很快，仅2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学的自由申请项目就达40项，已成为药理学中申请项目最多的分支学科。其研究内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探

讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

目前我国生产的抗肿瘤药物几乎全是仿制药品，从1993年我国开始对药品授予专利及对符合条件的药品给予行政保护后，我国仿制国外新药的确受到了极大的限制。一些国外近年来开发上市的新品种(如长春瑞滨、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等)因涉及到专利保护问题，只能依赖进口以满足临床急需。因此，目前我国抗肿瘤药物发展的基本思路是在加强新药创新工作的基础上，抢仿一些临床疗效肯定且应用面相对较广，并已失去专利保护的抗肿瘤新药。

我国抗肿瘤药物的研究生产始于20世纪50年代末，现在能生产抗肿瘤药物的企业已发展到近百家，其中主要原料药生产厂20 多家，制剂和中药生产厂60多家。WHO公布的49个常用抗肿瘤药物中，大多数国内都能生产，占总数的86%以上，常规抗肿瘤药物产销量基本可满足国内市场需求。目前我国年生产抗肿瘤药物约50吨左右，主要分布在上海、江苏、浙江和山东等地。中国抗肿瘤药物产量随着品种与用量的增多而上升，1993年原料药产量为33.44吨，1996年为40.512吨，1999年为44.288吨，2001年产量48.554吨，2002年为56.66吨，2003年完成50.73吨(为2002年同期的89.54%，缺报贵州省及云南省与河南省部分地区数据)。

3全国样本医院用药分析

根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2002年抗肿瘤药物的购药金额为10.5亿元。当年全国综合医院肿瘤科总床位数为168.38万张，其中样本医院为12.9万张，占7.66%。若按每床用药金额测算，约为8144元/床/年，以此推测2002年全国医院用药市场中抗肿瘤药物总额为137亿元。

中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计数据显示(表2)：1999～2003年5年间抗肿瘤和免疫调节剂药物使用金额与上年同比增长率分别为17.73%、22.55%、6.59%、14.64%和25.93%，基本呈V字形变化趋势。2003年抗肿瘤和免疫调节剂药物的购药金额204897.5万元，与2002年同期相比增长较大(统计城市从14个扩大为16个，新增加成都与重庆2个地区的样本医院)，但是占购入药品总金额百分比却从2002年的14.64%下降到12.95%。

各大类抗肿瘤药物在用药金额比例上比较分散，其中用于肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和食管癌的产品占2/3以上。

在对我国城市样本医院的调查中，用药金额前100名的品种中有13个品种是抗肿瘤药物和免疫刺激剂(在前50名中有6个)，占医院全部购入药品金额的5.81%。这充分说明抗肿瘤药物和免疫刺激剂已有了不小的市场份额.在抗肿瘤药物中，销售金额位于前10名的药品分别是紫杉醇、奥沙利铂、表柔比星、异长春花碱、吉西他滨、吡柔比星、多西他赛以及羟基喜树碱、卡培他滨和甘露聚糖肽。目前合资企业和进口产品所占份额分别为40%和20%左右。

4抗肿瘤药物的研制与开发热点

据报道，国外目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等生物工程产品(含抗癌疫苗)外，正在开发研制中的抗肿瘤药物有以下8大类：(1)抗代谢药如二氢叶酸还原酶抑制剂、多位点抗叶酸代谢药等；(2)作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇(可抑制微管蛋白的合成)和作用于微丝合成的新型抗癌药(主要来自海洋生物体内，可利用生物工程技术来生产)；(3)法尼基转移酶抑制剂；(4)拓扑异构酶抑制剂如喜树碱及依托泊苷、柔红霉素等；(5)还原型谷胱甘肽调节剂；(6)肿瘤细胞表面受体阻断剂；(7)核苷转运抑制剂如来自绿茶的“茶多酚”；(8)基质金属蛋白酶抑制剂。在上述8大类抗肿瘤新药中很多为天然药物或来自天然原料的半合成产品。

目前美国对癌症的看法正在发生重大的转变，越来越多的医生和医学研究人员正在寻找可预防或延缓癌症发生的药物。据《华尔街日报》报道，过去30年来，美国医学界一直将抗癌的重点放在治疗方面，制药企业与联邦政府花费巨资研究开发治疗肿瘤的药物。虽然今后这方面的努力还将持续，但癌症药物的发展趋势将转为预防重于治疗。目前，正在进行的用于癌症预防的化合物和药品临床研究超过50个。

4.1正在研制中的天然(中草)抗肿瘤药物

在我国，中草药及其活性成分的抗肿瘤药物研究已是国家重点基础研究发展规划项目之一。

我国20世纪90年代上市的抗肿瘤药物中除米托蒽醌、羟基脲和顺铂等少数几种抗肿瘤药物为化学合成药外，已上市(或仍在研制阶段)的一系列抗肿瘤药物(含人体免疫调节剂)均为从天然草药中提取的成分。目前的抗癌中药大体有4个方面的作用：(1)抑杀肿瘤细胞；

(2)调整机体免疫等抗癌潜能，以改善患者生命质量，延长生命期；(3)提高放化疗效果的增敏作用；(4)降低放化疗毒副反应的减毒作用。

除康莱特(薏苡仁提取物)、榄香烯(莪术油提取物)、三尖杉酯碱等热销品种外，目前已上市和正在研制中的一系列中药抗肿瘤药物(或免疫调节剂)中，还有多糖类中药制剂如猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、银耳多糖、云芝多糖、地黄多糖、枸杞多糖、猕猴桃多糖、黄芪多糖、当归多糖、绞股蓝多糖、竹荪多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等等。多糖类抗肿瘤药物大多为调节人体免疫功能以利于消灭体内肿瘤细胞(组织)的新型药物。它们不仅不良反应较小，而且具有扶正固本的功能，符合中医的用药原则。

其它正在开发(或研制)中的天然抗肿瘤药物有：表鬼臼毒素、蝎毒、姜黄、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦参碱、墓头回(可抗结直肠癌)、瑞香、败酱草与乌骨藤提取物等。

结合现代科学方法来解释中药治疗肿瘤的作用机制可以发现，中药治疗肿瘤的机制几乎可以涵盖所有目前西药开发的热点，如：拓扑异构酶抑制剂(喜树碱类化合物、红根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制剂(紫杉醇及其衍生物)、抗突变作用(人参、绞股蓝、黄芪、白术、仙茅、枸杞子、天冬等)、细胞毒作用(莪术挥发油制剂，冬凌草甲素、乙素、大黄、人参、茯苓等)、免疫增强作用(地黄多糖、茯苓多糖、牛膝多糖、丹参、莪术、臼术、灵芝多糖等)、抑制肿瘤细胞增殖并诱导其分化(淫羊藿甙、丹参酮、大蒜素、人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分等)，诱导肿瘤细胞凋亡(榄香烯、柴胡苷、茶多酚类物质等)。

4.2生物工程重组抗肿瘤药物

据国外医药信息刊物最新报道，已上市的用于肿瘤治疗的生物工程重组产品(含抗肿瘤疫苗)包括单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等。生物工程重组抗肿瘤药物由于作用机制清楚、疗效好、不良反应小等特点，已成为抗肿瘤药物的研发热点。

中国药学会对典型城市样本医院的调查表明，在免疫刺激剂类抗肿瘤药物中，基因工程药物占有很重要的地位。重组人粒细胞集落刺激因子的年销售额达到7000万元左右，排在该大类用药前10名。而干扰素的年销售额也在6000万元左右，也属医院用药的“重磅炸弹”级产品。而人白细胞干扰素在上市的第一年(2000年)销售额就超过500万，预示着这个产品有很好的市场潜力。

5抗肿瘤药物发展思考